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Botox: Il Farmaco Che cura Tutto

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Illustrazione Fotografica di TEMPO

nel Corso di una recente sessione di terapia, uno di Dr. Norman Rosenthal del abituali disse che stava per suicidarsi. Non era la prima volta che il paziente aveva intrattenuto il pensiero, e anche se era su antidepressivi e sempre tenuto il passo con i suoi appuntamenti, Rosenthal, uno psichiatra autorizzato con uno studio privato a North Bethesda, Md., voleva offrire al suo paziente qualcos’altro.

“Penso che dovresti prendere il Botox”, gli disse Rosenthal. “Dovresti fissare un appuntamento sulla strada di casa.”

Era un consiglio particolare proveniente da uno strizzacervelli, ma non senza precedenti. Nel 2014, Rosenthal, professore clinico di psichiatria presso la Georgetown University School of Medicine, e il Dott. Eric Finzi, un assistente professore di psichiatria alla George Washington School of Medicine, ha pubblicato uno studio che mostra che quando le persone con depressione maggiore ottenuto Botox, hanno riportato meno sintomi sei settimane più tardi rispetto alle persone che erano state date iniezioni di placebo. ” Sono sempre alla ricerca di cose insolite e interessanti per la depressione”, dice Rosenthal, che è ampiamente considerato un esperto della condizione. “Ho trovato Botox per essere utile, ma non è ancora mainstream.”

Inoltre non è approvato dagli Stati Uniti. Food and Drug Administration (FDA) per la depressione, non che ciò impedisca ai medici di prescriverlo in questo modo. Tale uso off-label di Botox, come di qualsiasi farmaco approvato dalla FDA, è legale negli stati UNITI Che, perché una volta che un farmaco è stato approvato dalla FDA per una condizione, i medici autorizzati sono legalmente autorizzati a prescrivere per qualsiasi problema medico pensano che potrebbero beneficiare, indipendentemente dal fatto che è stato dimostrato di lavorare per la condizione.

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Ora, grazie in gran parte all’uso off-label, il Botox–la ruga più liscia che è esplosa come fenomeno culturale e trionfo medico–è sempre più in fase di elaborazione per problemi che vanno ben oltre il cosmetico. La depressione sofferta dal paziente di Rosenthal è solo un esempio in una lista che include tutto da sudorazione eccessiva e spasmi del collo a vesciche che perdono, eiaculazione precoce, emicranie, mani fredde e persino la pericolosa condizione cardiaca della fibrillazione atriale dopo un intervento chirurgico al cuore, tra gli altri. La gamma di condizioni per le quali i medici stanno ora usando Botox è vertiginosa, riflettendo le caratteristiche uniche del farmaco tanto quanto le strategie uniche dell’industria farmaceutica per creare un blockbuster.

Botox è una neurotossina derivata dal batterio Clostridium botulinum. Ingerito in cibo contaminato, può interferire con i muscoli chiave del corpo, causando paralisi e persino la morte. Ma quando iniettato in piccole dosi in aree mirate, può bloccare i segnali tra nervi e muscoli, causando i muscoli a rilassarsi. Ecco come leviga le rughe: quando immobilizzi i muscoli che circondano le linee sottili, quelle linee hanno meno probabilità di muoversi, rendendole meno evidenti. È anche il motivo per cui è approvato dalla FDA per il trattamento di una vescica iperattiva: Botox può prevenire contrazioni muscolari involontarie che possono indurre le persone a sentirsi come se dovessero fare pipì anche quando non lo fanno.

Nel 2015, Botox, prodotto dal produttore farmaceutico Allergan, ha generato entrate globali di billion 2,45 miliardi, più della metà dei quali proveniva da usi terapeutici Che le entrate non cosmetici è probabile che palloncino negli anni a venire come i medici provano Botox per usi ancora più off-label e come Allergan conduce studi propri.

“Nella maggior parte di questi casi, sono i medici in prima linea che iniziano a usare Botox off-label, e poi vediamo il trattamento di cose per cui non ci aspettavamo che la tossina funzionasse”, dice Min Dong, ricercatore presso la Harvard Medical School che studia le tossine botuliniche in laboratorio e non ha legami finanziari con Allergan. “Incontro i medici che usano la tossina ovunque – per malattie che non conosceresti mai.”

Il potenziale del farmaco è enorme, ma non è privo di rischi. La maggior parte degli esperti con cui ho parlato concordano sul fatto che in piccole dosi, Botox è sicuro quando somministrato da un professionista autorizzato, ma non tutti sono d’accordo che la sua sicurezza si estende a tutti i suoi nuovi usi off-label.

Negli ultimi anni, una serie di cause legali di alto profilo sono state intentate contro Allergan in cui i querelanti hanno affermato che gli usi off-label-per disturbi inclusi i sintomi di paralisi cerebrale di un bambino, ad esempio, o tremori alle mani di un adulto–hanno provocato effetti collaterali deleteri duraturi. Tuttavia, l’accettazione del farmaco in un numero crescente di studi medici in tutto il mondo e la sua crescita dei ricavi non mostrano segni di rallentamento.

È un arco notevole per un farmaco che solo pochi anni fa era associato ai cocktail party di Hollywood dove gli ospiti venivano per Bellini e se ne andavano con una fronte piena di iniezioni di Botox. Evidenzia i progressi che possono verificarsi quando i medici, alla ricerca di nuove terapie per i loro pazienti, esplorano nuovi usi creativi per i farmaci approvati–fondamentalmente, esperimenti del mondo reale che si svolgono in gran parte al di là della portata dei regolatori federali. Questo, a sua volta, solleva domande sui rischi di distribuire farmaci in modi che non sono stati completamente controllati. Ma succede sempre.

Il farmaco ha fatto molta strada da quando la sua capacità di levigare le rughe del viso è stata scoperta per la prima volta, per caso. Nel 1970, oculista Dr. Alan B. Scott ha iniziato a studiare la tossina come terapia per le persone con una condizione medica che li ha resi strabico. “Alcuni di questi pazienti che sarebbero venuti avrebbero tipo di scherzo e dire,’ Oh, Dottore, sono venuto a prendere le linee fuori.”E riderei, ma non ero davvero sintonizzato sull’aspetto pratico e prezioso di questo”, ha detto Scott alla CBS nel 2012. Scott chiamò il farmaco Oculinum e formò una società con lo stesso nome nel 1978. Nel 1989 ha ricevuto l’approvazione della FDA per il trattamento dello strabismo (il disturbo dell’occhio incrociato) e degli spasmi anormali delle palpebre.

Due anni dopo, Allergan ha acquistato Oculinum per million 9 milioni e ha cambiato il nome del farmaco in Botox. A quel tempo, Allergan era principalmente una società di cura oculare che vendeva prodotti come detergenti per lenti a contatto e soluzioni di prescrizione per occhi asciutti, portando a circa million 500 milioni di vendite annuali. Allergan dice di aver visto il Botox come un farmaco per una popolazione di nicchia: si stima che il 4% delle persone negli Stati Uniti abbia incrociato gli occhi, per i quali il farmaco è stato inizialmente approvato, e Allergan ha fatto circa million 13 milioni di vendite dal farmaco entro la fine del 1991.

Nel 1998, David E. I. Pyott è diventato CEO di Allergan. Era entusiasta del potenziale di riduzione delle rughe di Botox, dice, e ha spinto l’azienda a condurre una serie di studi sulla questione. Nel 2002, Botox ha guadagnato l’approvazione della FDA per le cosiddette linee di cipiglio-rughe tra le sopracciglia-segnando la prima volta che un farmaco farmaceutico è stato dato il via libera per uno scopo strettamente cosmetico. Nel 2001, l’anno prima che Botox fosse approvato per le rughe, ha generato circa million 310 milioni di vendite. Entro il 2013, l’anno in cui è stato approvato per la vescica iperattiva, Allergan ha riportato quasi revenue 2 miliardi di entrate da Botox.

In poco più di un decennio, il numero di persone negli Stati Uniti che ricevono iniezioni di tossina botulinica cosmetica di tipo A–principalmente da Botox ma anche da un altro marchio chiamato Dysport, che comanda meno del 10% del mercato–è esploso. Dal 2000 al 2015, l’uso delle tossine per le rughe è aumentato del 759%. E ‘ diventato un fenomeno culturale troppo, la deposizione delle uova feste Botox, Simpsons scherzi, anche biglietti di auguri. Nel 2008, il personaggio di Sex and the City Samantha ha scherzato: “Non credo davvero nel matrimonio. Ora Botox, d’altra parte, che funziona ogni volta.”

Ma oggi sono gli usi medici del farmaco che sono il grande produttore di denaro, in parte perché i medici stanno ottenendo una migliore gestione su come usarlo. La tossina botulinica di tipo A è una delle sette neurotossine prodotte dal Clostridium botulinum. Contrarre il botulismo è una cattiva notizia: può causare visione offuscata, difficoltà persistenti a deglutire e peggio. In un caso recente, vicino a 30 persone sono state ricoverate in Ohio nel 2015 dopo aver frequentato un potluck chiesa. Una persona è morta. L’epidemia è stata infine attribuita a un’insalata di patate a base di patate in scatola impropriamente fatte in casa che ospitavano i batteri. Dato il suo livello di tossicità, alcuni paesi hanno persino esplorato il suo potenziale uso come arma biologica.

Con Botox, tuttavia, la dose rende il veleno. In medicina, è usato in quantità così piccole che la maggior parte degli esperti lo ritiene sicuro. ” È affascinante”, dice Dong, il ricercatore di Harvard. “Queste sono le sostanze più tossiche conosciute dall’uomo e sono anche le tossine più utili utilizzate in medicina in questo momento.”

Botox agisce immobilizzando temporaneamente l’attività muscolare. Lo fa bloccando la comunicazione nervo-muscolo, che rende i muscoli iniettati in grado di contrarsi. L’attività muscolare paralizzante è il modo in cui il Botox può stabilizzare uno sguardo deviato, eliminare uno spasmo palpebrale o interrompere la segnalazione dai nervi che stimolano il sudore nell’ascella di una persona.

Botox ha anche dimostrato di prevenire l’emicrania cronica, ma lì non è chiaro esattamente perché il Botox funzioni. (Per i medici, raggiungere una solida comprensione di come Botox previene l’emicrania sarà difficile, dal momento che non sanno per certo che cosa provoca il forte mal di testa, in primo luogo.)” Ci sono stati più studi clinici per l’emicrania, e la maggior parte di loro non è riuscita”, dice il dottor Mitchell Brin, vice presidente senior dello sviluppo di farmaci presso Allergan e Chief Scientific officer per Botox. “Ci è voluto molto tempo per capire dove iniettare e quanto.”Oggi le persone che ricevono Botox per la prevenzione dell’emicrania ricevono 31 iniezioni in diversi punti sulla testa e sul collo. Gli effetti di Botox possono durare circa tre a sei mesi a seconda della condizione.

L’uso di Botox per l’emicrania era, come molte altre nuove applicazioni per il farmaco, una sorta di incidente felice. Un chirurgo plastico di Beverly Hills ha osservato che le persone che hanno preso il Botox per le rughe hanno riportato meno mal di testa, aprendo la strada a studi sull’emicrania. Allo stesso modo, i medici in Europa sono stati incuriositi quando hanno notato che i loro pazienti che hanno preso il Botox per gli spasmi facciali stavano sudando meno del solito.

“È pura serendipità”, dice Brin.

Anche se le persone spesso associano scoperta farmaceutica con laboratori industriali giganti e espansiva, rigorosi studi clinici, la missione creep per Botox–come con molti altri farmaci che hanno ricevuto l’approvazione del governo per un uso specifico–è stato guidato da uso off-label.

Nel caso del Botox, i medici che sperimentano off-label dicono di farlo perché stanno cercando migliori opzioni di trattamento per i loro pazienti. “Nei miei 30 anni di pratica medica, il Botox è uno dei trattamenti più efficaci che abbia mai visto”, dice il dott. Linda Brubaker, dean e Chief diversity officer della Loyola University Chicago Stritch School of Medicine, che ha studiato in modo indipendente Botox per la vescica iperattiva prima che la FDA lo approvasse per quella condizione in 2013.

Molte delle donne che ha visto nella sua pratica non volevano assumere farmaci per il disturbo a lungo termine. Brubaker ha scoperto che circa il 70% delle donne che ha trattato con Botox ha riportato una media di tre perdite al giorno, rispetto alla media di cinque perdite al giorno all’inizio dello studio. ” È un’opzione molto gratificante per loro”, dice.

È vero che gli usi in continua espansione di Botox sono stati in gran parte guidati dal medico. Ma i produttori di farmaci sono anche spesso consapevoli degli usi off-label molto prima che tali usi siano ufficialmente riconosciuti dalla FDA; è così che Botox ha finito per essere approvato per le rughe, dopo tutto.

Alcuni addetti ai lavori del settore dicono che non è insolito, se ancora legalmente torbida, per i rappresentanti delle aziende farmaceutiche e medici di condividere informazioni tra loro circa i diversi modi in cui un farmaco approvato può essere utilizzato. Se un medico nota che, ad esempio, anche un trattamento per gli occhi incrociati “toglie le linee”, può menzionarlo al rappresentante da cui acquista i farmaci. Quel rappresentante potrebbe condividerlo con un altro dei suoi clienti, e così via.

Alle aziende farmaceutiche statunitensi è vietato commercializzare un farmaco per scopi non approvati fino a quando non hanno presentato la prova alla FDA della sua efficacia e ottenuto il via libera dell’agenzia. Se saltano quel passaggio, stanno infrangendo la legge, e le sanzioni possono essere ripide.

Nel 2010, Allergan si è dichiarato colpevole e ha accettato di pagare million 600 milioni per risolvere le accuse di aver promosso illegalmente Botox per condizioni–tra cui mal di testa, dolore, spasticità e paralisi cerebrale giovanile–che all’epoca non erano approvate dalla FDA. In una delle denunce, i pubblici ministeri hanno detto che Allergan ” illegalmente, vigorosamente e senza alcun pensiero ai possibili effetti negativi sulla salute a cui ha sottoposto i pazienti, ha promosso off-label usi di Botox.” Uniti. Dipartimento di Giustizia ha anche sostenuto che Allergan sfruttato usi on-label per distonia cervicale-un disturbo caratterizzato da contrazioni collo-muscolari estreme-a ” crescere off-label dolore e mal di testa vendite.”I pubblici ministeri hanno anche sostenuto che Allergan ha pagato i medici per dare presentazioni e corsi di formazione ad altri medici sugli usi di Botox che all’epoca erano off-label.

Come parte dell’accordo, Allergan ha accettato di dichiararsi colpevole di un reato penale misbranding charge e pagare million 375 milioni. La società ha riconosciuto che la sua commercializzazione di Botox ha portato a usi off-label del farmaco. Allergan ha anche accettato di pagare million 225 milioni per risolvere le accuse civili sostenendo che la commercializzazione di Botox aveva causato ai medici di presentare false richieste di rimborso, anche se Allergan ha negato illeciti. La società ha dichiarato in una dichiarazione che l’accordo era nel migliore interesse dei suoi azionisti perché evitava i costi del contenzioso e “ci consente di concentrare il nostro tempo e le nostre risorse su developing lo sviluppo di nuovi trattamenti.”

Come con qualsiasi farmaco, Allergan è legalmente tenuto a rendere noti i potenziali effetti collaterali più gravi di Botox, e nel 2009 la FDA ha richiesto a Botox di portare un avvertimento black-box–il tipo più forte di etichetta di avvertimento dato a qualsiasi farmaco–avvertendo che c’erano prove che il farmaco era stato collegato a gravi effetti collaterali. Con Botox, questo include effetti che si diffondono dal sito di iniezione ad altre parti del corpo, causando debolezza muscolare, visione doppia e palpebre cadenti.

Negli uffici dei medici–dove i pazienti in genere non vedono la scatola in cui le fiale sono confezionate e quindi potrebbero non essere a conoscenza dell’avviso black-box–l’onere è sui medici per delineare i potenziali rischi con qualsiasi paziente che sceglie di provare Botox per qualsiasi condizione, approvata dalla FDA o meno.

Ray Chester, un avvocato di Austin che ha rappresentato diversi querelanti in cause legali contro Allergan, dice che quasi tutti i casi che ha gestito coinvolti l’uso off-label del farmaco. In 2014 una coppia di New York ha sostenuto che il Botox, che hanno scelto di provare off-label per trattare i sintomi di paralisi cerebrale del loro figlio, ha causato complicazioni potenzialmente letali. La famiglia ha ricevuto million 6,75 milioni da una giuria. Allergan, che inizialmente prevedeva di fare appello, ha finito per risolvere privatamente il caso con la famiglia, e i termini dell’accordo sono stati mantenuti riservati.

Anche se l’uso off-label di farmaci rende molti esperti–tra cui alcuni presso la FDA–disagio, la pratica è di rigore in medicina. È come i medici hanno imparato che Lyrica, che è approvato per trattare il dolore nervoso, può trattare l’ansia e come hanno imparato che la finasteride, un farmaco che tratta le prostate ingrossate, può ridurre la calvizie maschile.

“Un bilanciamento separato di rischi e benefici è necessario per ogni uso previsto di un farmaco, anche una volta approvato, per garantire che i benefici dell’uso del prodotto per trattare una particolare malattia o condizione superino i rischi”, afferma l’addetto stampa della FDA Sarah Peddicord.

Ecco perché per qualsiasi uso off-label che Allergan vuole commercializzare ai medici e al pubblico–depressione, mani fredde, fibrillazione atriale nei pazienti cardiochirurgici-l’azienda deve condurre i propri studi clinici per dimostrare la sua efficacia e sicurezza.

Allergan non rivela il suo budget di ricerca e sviluppo per Botox in particolare, ma il budget annuale della società R&D è di circa billion 1,5 miliardi. ” Questo farmaco non è fatto in termini di diverse applicazioni”, afferma Brin di Allergan. “Ha ancora molte opportunità diverse, eccitanti e significative per i pazienti.”

Gli studi che utilizzano Botox per la depressione, come altre ricerche sul potenziale off-label di Botox, sono stati così incoraggianti da attirare l’attenzione di Allergan. Nella ricerca di Rosenthal e Finzi, 74 persone con disturbo depressivo maggiore sono state assegnate in modo casuale a ricevere iniezioni di Botox o un placebo. Sei settimane più tardi, 52% delle persone che hanno ricevuto Botox sperimentato un calo dei sintomi segnalati, rispetto al 15% delle persone che hanno ricevuto un placebo. ” Oltre il 50% delle persone che rispondono è un numero elevato”, afferma Finzi. “Queste sono persone che hanno già provato altri trattamenti e sono significativamente depresse.”

Ora Allergan spera di replicare i risultati su scala più ampia, e la società è attualmente in esecuzione il proprio studio clinico di fase 2. Se i suoi risultati sono in linea con Rosenthal e Finzi, sarebbe enorme, aprendo la strada per Botox per ottenere l’approvazione ufficiale per il farmaco come trattamento della depressione. Ciò non cambierebbe nulla per i medici, ovviamente-possono già prescriverlo off-label, e alcuni lo fanno, con grandi risultati-ma consentirebbe ad Allergan di iniziare a commercializzare Botox per la depressione, un cambiamento che potrebbe aumentare drasticamente la sua adozione e le vendite.

Tuttavia, l’uso di Botox per la depressione solleva una domanda che confonde alcuni ricercatori. In alcuni casi, come funziona Botox è evidente: la tossina può bloccare i segnali tra nervi e muscoli, che è il motivo per cui può aiutare a calmare una vescica iperattiva, dire, o un occhio spasmi, o i muscoli facciali che rendono le rughe più evidenti. In altri casi, tuttavia (con emicrania e depressione), gli scienziati sono sconcertati. Potrebbero aver notato che il farmaco funziona per una data condizione, ma non sono sempre sicuri del perché–in sciencespeak, non sanno quale sia il meccanismo.

Con la depressione, Rosenthal e Finzi pensano che possa riguardare ciò che è noto come l’ipotesi del feedback facciale, una teoria derivante dalla ricerca di Charles Darwin e ulteriormente esplorata dal filosofo e psicologo americano William James. La teoria postula che le espressioni facciali delle persone possono influenzare il loro umore. Sollevare il viso in un sorriso e può solo tirarti su di morale; se non si può aggrottare le sopracciglia o solcare la fronte in preoccupazione, forse non si sente così ansioso o triste.

Ma potrebbe essere qualcos’altro. Nel 2008, Matteo Caleo, ricercatore presso l’Istituto di Neuroscienze del Consiglio Nazionale delle Ricerche di Pisa, ha pubblicato uno studio controverso che mostra che quando ha iniettato i muscoli dei ratti con Botox, ha trovato prove del farmaco nel tronco cerebrale. Ha anche iniettato Botox in un lato del cervello nei topi e ha scoperto che si diffondeva sul lato opposto. Questo suggeriva che la tossina potesse accedere al sistema nervoso e al cervello.

“Eravamo molto scettici”, dice Edwin Chapman, professore di neuroscienze presso l’Università del Wisconsin–Madison, dopo aver letto lo studio di Caleo. Ma nell’agosto 2016, Chapman e il suo studente laureato Ewa Bomba-Warczak hanno pubblicato uno studio sulla rivista Cell Reports che mostra effetti di diffusione simili nelle cellule animali in laboratorio. Per Chapman, ha spiegato quello che stava ascoltando aneddoticamente dai medici: che il Botox potrebbe influenzare il sistema nervoso centrale e non solo l’area in cui viene iniettato.

Ironia della sorte, sono gli effetti off-target di Botox che hanno alcuni ricercatori più eccitati. “Botox potrebbe funzionare in un modo diverso da quello che pensiamo”, afferma Bomba-Warczak. “Potrebbe essere ancora più complesso.”

Chapman e Bomba-Warczak entrambi pensano Botox è sicuro se usato correttamente, ma dicono che le loro caselle di posta rapidamente riempito di messaggi dopo il loro studio è stato pubblicato. ” Siamo rimasti sorpresi dal numero di persone che si sentono danneggiate da queste tossine”, dice Chapman. “Riteniamo che questi fossero agenti abbastanza sicuri. Ora sembra che per alcune persone, credono che la tossina a volte può causare qualcosa che può essere irreversibile. E questo è un mistero totale.”

Allergan afferma che il Botox è ben consolidato come farmaco e che i benefici ei rischi delle tossine sono ben compresi. ” Con più di 25 anni di esperienza clinica nel mondo reale approximately circa 3.200 articoli in riviste scientifiche e mediche, autorizzazioni di marketing in più di 90 mercati e molte indicazioni diverse, Botox e Botox Cosmetic sono i farmaci più ricercati al mondo”, ha scritto un rappresentante Allergan in una dichiarazione inviata via email.

Anche se il meccanismo di Botox non è sempre ben compreso e alcuni dei suoi usi off-label non sono ancora provati, l’interesse per il farmaco non è destinato a diminuire. “Botox è una grande mucca da mungere per le pratiche dei medici”, afferma Ronny Gal, analista di investimenti presso Sanford C. Bernstein che ha osservato il farmaco da vicino per più di un decennio. “Quando parlo con i medici, dicono,’ Botox non è un problema. Funziona e ti dà il risultato desiderato.”Se funziona per la depressione e la fibrillazione atriale, potrebbe essere enorme.”

A novembre, la FDA ha tenuto un’audizione di due giorni chiedendo un commento esperto sulle regole dell’agenzia in materia di uso di droghe off-label e marketing. Alcuni hanno detto che la pratica apre la strada al progresso scientifico e offre ai medici e ai loro pazienti molte alternative necessarie per condizioni mediche difficili da trattare. Altri hanno detto che l’uso di droghe off-label è principalmente motivato finanziariamente e che rappresenta una seria minaccia per la salute pubblica, in particolare quando i farmaci sono usati sperimentalmente sui bambini.

L’uso off-label è un argomento che la FDA ha tenuto d’occhio per qualche tempo. “Ci sono stati molti casi in cui gli usi non approvati di un farmaco, anche se comunemente accettati dalla comunità medica, hanno successivamente dimostrato di essere pericolosi o inefficaci o entrambi, a volte con conseguenze devastanti per la salute pubblica”, afferma Peddicord della FDA.

Non è chiaro come l’attenzione della FDA ruoterà con la prossima amministrazione. Il presidente eletto Donald Trump ha promesso che nei suoi primi giorni 100, avrebbe “tagliato la burocrazia alla FDA”, e gli addetti ai lavori hanno ipotizzato che un’amministrazione Trump avrebbe allentato la supervisione già limitata dell’agenzia sull’uso off-label.

Ma anche se le leggi rimangono invariate, finché gli usi off-label sono consentiti dalla legge, si aspettano che i medici continuino a spingere i confini delle applicazioni di Botox–a volte in nome del progresso medico e talvolta con risultati notevoli.

Norman Rosenthal, lo psichiatra del Maryland che ha raccomandato il Botox per il suo paziente suicida, dice di aver visto il rialzo in prima persona. Il paziente, persuaso da Rosenthal, ha effettivamente ottenuto colpi di Botox sulla fronte e tra le sopracciglia. Giorni dopo, Rosenthal ha ricevuto un’e-mail dal paziente. Era un biglietto di ringraziamento. Infine, il paziente ha scritto, si sentiva meglio.

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