Publikováno Napsat komentář

Komplikované Těhotenství Matek s MODY 3 a Otcovské MODY 2 Diabetes a Následné Rychle Klesající Inzulinu

Abstrakt

Pozadí. Splatnosti-Onset Diabetes of the Young (MODY) nebo monogenní diabetes představuje přibližně 1-2% diabetu a je často misdiagnosed jako typ 1 nebo typ 2 diabetes. Zde uvádíme případ 19leté těhotné ženy s diabetem MODY 3, která očekává dítě otci s diabetem MODY 2. Jsou popsány možné scénáře dědičnosti a jsou diskutovány důsledky těchto scénářů na těhotenství a kojence. Kromě toho bylo těhotenství komplikováno drasticky klesající potřebou inzulínu u matky v trimestru, stejně jako předčasným porodem a porodem v 33 + 4 týdnech těhotenství.

1. Úvod

Monogenních forem diabetu jsou myšlenka být zodpovědný za přibližně 2% všech případů diabetu diagnostikována před dosažením věku 45 let . Přibližně 80% případů je nesprávně diagnostikováno jako diabetes typu 1 nebo typu 2, což odráží nedostatečné povědomí lékaře a / nebo přístup ke genetickým testům . Vodítka pro diagnostiku monogenních forem diabetu patří nedostatek znaky typické pro diabetes 1. typu (ne autoprotilátky, nízký nebo žádný inzulín požadavek pěti let po stanovení diagnózy, přetrvávání stimulovaná C-peptid z 4200pmol/L, a absence diabetické ketoacidózy), nebo typu 2 cukrovka (nedostatek obezita, hypertenze, dyslipidemie), v přítomnosti silné rodinné historie . K dnešnímu dni je známo nejméně 13 podtypů diabetu s nástupem zralosti mladých (MODY). Obvykle se vyznačují časným nástupem, autozomálně dominantním způsobem dědičnosti a primárním defektem funkce β-buněk pankreatu, z nichž nejběžnější jsou uvedeny v tabulce 2. Stanovení specifické diagnózy MODY může mít důležité důsledky pro léčbu pacientů, prognózu a genetické poradenství. Existují také důsledky pro řízení těhotenství u postižených žen. V závislosti na mody podtypu mohou vzniknout různé komplikace a mohou se použít různé terapie a možnosti monitorování .

zde uvádíme vzácnou a dříve popsanou okolnost těhotenství, kdy oba nesouvisející rodiče byli každý postiženi jinou autosomálně dominantní formou MODY. Výsledek a potenciální klinické důsledky pro těhotenství i dítě jsou diskutovány.

2. Případě, že Zpráva

Miss S, 19-rok-stará žena, prezentována k prenatální kliniku na 19 týdnů těhotenství pro první konzultaci, protože již existujícího hepatocytární nukleární faktor α (HNF-1α) mutaci způsobující MODY 3 diabetes. Pacientka byla dobře známa pediatrickým endokrinologickým a diabetologickým službám od věku 11 let, kdy se její stav poprvé projevil rekurentní kandidózou sliznice a mírnou postprandiální hyperglykémií. Vzhledem k silné rodinné anamnéze diabetu (Obrázek 1) a negativní vyšetření na diabetes typu I, HNF1a genu mutace podezření a následně potvrzena na molekulárně genetické vyšetření. Je zajímavé, že kromě známé patogenní mutace měla také druhou variantu missense v HNF1a s nejistým klinickým významem (Tabulka 1). Pacient byl zpočátku úspěšně léčen gliklazidem sulfonylmočoviny (SU), který byl nedávno převeden na inzulín kvůli rostoucí hyperglykémii.

Otcovské mutace Jednu kopii varianta c.698G>(str.Cys233Tyr) v exonu 7 genu GCK (Refseq přistoupení číslo NM_000162)
Mateřské mutace Posunovými mutace c.864delGinsCC, nebo c.864G>C and c.872dupC, (p.Gly292ArgfsX25) in exon 4 of the HNF1α gene (Refseq accession number NM_000545)
Fetal mutation c. (p.1
Table 1

Gene and MODY subtype in the mother Gene Function + Phenotype Prognosis Associated pregnancy implication
HNF1-alpha gene
(MODY 3)
Regulates insulin gene transcription
Reduced insulin secretion/diabetes and marked sensitivity to sulfonylmočoviny
Progresivní
Může vyžadovat inzulín,
se Může vyvinout sekundární komplikace
Není spojena s vyšší porodní hmotnosti
Glukokináza (GCK) gen
(MODY 2)
Katalyzuje přeměnu glukózy na glukóza-6-fosfát
Snížení glukózy snímání beta buňky – Mírné cukrovky
Obecně mimo, nebo pomalu progresivní
Komplikace vzácné
Nedotčena plod—Přebytek růst plodu, pokud ne GCK mutace
Postiženého plodu—maternální hyperglykémie budou vnímány jako normální a výsledek v normální růst
HNF4 alfa gen
(MODY 1)
Jaderný transkripční faktor, který reguluje jaterní a pankreatické beta buňky, genovou expresi
Snížení sekrece inzulínu/diabetes a označené citlivost na sulfonylmočoviny
Progresivní
Může vyžadovat inzulín,
se Může vyvinout sekundární komplikace
Spojené se zvýšenou porodní hmotností (50% dětí), může způsobit neonatální hyperinsulinaemic hypoglykémie
HNF1-beta genu
(MODY 5)
Reguluje HNF4á genové transkripce
Inzulínová rezistence + široké klinické spektrum
+/- Urogenitální/slinivky anomálie
+/- Pankreatické exokrinní selhání
+/- Vývojové zpoždění/problémy s Učením
Progresivní beta-buněk, selhání s diabetem nástup kolem puberty
Inzulinové rezistence bez obezita
Inzulín závislost
V postižených matka—možné komplikace v těhotenství spojené s genitální a děložní malformace, jako opakující se potraty nebo předčasného porodu
Pro postiženého plodu—Urogenitální malformace mohou být viditelné na prenatálním ultrazvuku
Tabulka 2 adaptovaný od .
Table 2
MODY subtypes and pregnancy implications (4 most common subtypes in descending order of frequency).

Figure 1
Family tree paternal Glucokinase mutation .

otcem plodu je 21-rok-starý muž, také dobře známo, endokrinologie a diabetu týmy od věku 9 let, vzhledem k přetrvávající mírná hyperglykémie a velmi významnou rodinnou anamnézou diabetu (Obrázek 2). Bylo provedeno genetické testování mutace glukokinázy (GCK), které potvrdilo přítomnost diabetu MODY 2 (Tabulka 1). Po diagnóze, jak se předpokládalo, zůstal otec asymptomatický a nevyžadoval žádnou další léčbu.

Obrázek 2
rodokmen matky HNF1-α mutace .

Prenatálně, vzhledem k autozomálně dominantní dědičnost vzor MODY, dědictví, možnosti byly vypočteny takto: 25% šanci být zdravé, bez jakékoli formy MODY, 25% šanci, že MODY 2 pouze 25% šance, že jediným MODY 3, a 25 % pravděpodobnost, že složené heterozygotní mutací pro oba MODY 2 a MODY 3. Z hlediska těhotenství, byl vytvořen plán dvoutýdenních růstových skenů počínaje 24 týdny těhotenství a přezkoumat pacienta čtrnáctidenně v kombinované porodnické a diabetologické klinice. Těhotenství cíle jsou individuální v této klinice, ale v obecné cíle pro půst glukózy <5mmol/L, 2 hodiny po jídle <6,7 mmol/L byla řízena inzulinem glargin (Lantus®) denní a inzulín aspart (Novorapid®) s jídlem, a potřeba inzulínu mírně zvýšil v průběhu těhotenství, přibližně od 0.75 jednotek/kg/den počátku těhotenství 0.83 jednotek / kg denně po 28 týdnech.

i Přes toto relativně malé zvýšení dávkování, její HbA1c klesla z pre-těhotenství hodnota 68mmol/mol (8.4%) 45mmol/mol na 18 týdnů, a 35mmol/mol na 28 týdnů. Od 28 týdnů byly dávky dále sníženy, dokud se nepředložila pohotovostnímu oddělení v 33 + 3 týdnech těhotenství pro častou hypoglykémii. Byla přijata na prenatální oddělení a její inzulín byl postupně snižován z přibližné celkové denní dávky inzulínu 0.65 jednotek/kg/den glargin 4 jednotky a 1 jednotku aspart za 18g sacharidů s jídlem (celková denní dávka je přibližně 0,28 jednotek/kg/den). Vzhledem k významnému poklesu potřeby inzulínu byly vzneseny obavy, že by to mohlo být způsobeno selháním fetoplacentární jednotky. Proti tomu se u pacienta nikdy nevyvinula hypertenze a laboratorní screening preeklampsie byl proveden vícekrát a byl vždy v normálních mezích.

Fetální růst, dokud tato prezentace byla měřena každých čtrnáct dní na ultrazvuk a byl na percentil Australasian Společnosti Ultrazvuku v Medicíně (ASUM) růstové grafy. Vzhledem k neznámému významu klesající potřeby inzulínu, bylo zahájeno dvoutýdenní sledování pohody plodu pomocí dopplerovských měření, což bylo vždy uspokojivé. Pacient dostal 2 dávky intramuskulárního betamethasonu 11,4 mg intramuskulárně pro zrání plic. Ve 34+3 týdnu gestace, že pacient šel do spontánní porod a porodila zdravé děvčátko přes kleště, váha 2.22 kg, APGARs 7, 9, a 10 (na 1, 5 a 10 min). Histologické vyšetření placenty nebylo provedeno. Kvůli nedonošení bylo dítě přijato na novorozeneckou jednotku intenzivní péče a bylo propuštěno domů ve 36 + 1 týdnech života. Postnatální genetické testování v dítě ukázal heterozygotní mutace pro matky familiární pravděpodobně nepatogenní varianta genu HNF1A (Tabulka 1), které byly hlášeny v literatuře dvě funkční studie a bylo zjištěno, být nejistý klinický význam . Důležité je, že obě rodičovské známé patogenní mutace chyběly.

3. Diskuse

v Tomto případě představuje ne dříve oznámil, šanci, možnost, že dítě zdědí složené heterozygotní monogenní diabetes mutace od nepříbuzných rodičů postižených dvě různé formy MODY. To je informativní a ilustruje řadu možných výsledků. Vzhledem k tomu, že oba rodiče jsou nositeli heterozygotních mutací, byla pravděpodobnost, že plod zdědí mateřskou patogenní mutaci HNF1a, 25%. Ve většině případů může být matka postižená MODY 3 bezpečně léčena nízkou dávkou sulfonylmočoviny během těhotenství, jak je uvedeno výše; mechanismus účinku byl popsán jinde . Bohužel v našem případě pacient nedosáhl dostatečné glykemické kontroly sulfonylmočovinami. Zůstává nejasné, proč tomu tak je; jednou z možností by mohl být vliv matčiny mutace (Tabulka 1), považované za nepatologické. V případě, že matka a plod jsou postiženy MODY 3, nebyly by pro plod během těhotenství žádné další důsledky jiné než ty, které jsou spojeny s diabetem obecně. Na rozdíl od HNF4A (MODY 1), mutací, mutací HNF1A nejsou spojeny se zvýšenou porodní hmotností .

pravděpodobnost, že plod zdědí otcovskou mutaci GCK, byla stejně 25%. Pacienti s vadou v jedné kopii genu GCK (MODY 2) půst hyperglykémie, které mohou být přítomny od narození a vykazují velmi malé zhoršení s věkem . Diagnóza se často provádí náhodně, například, během rutinního těhotenského gestačního screeningu diabetu . V těhotenství, kdy matka je ovlivněna MODY 2 plod nebude dědit GCK mutace v 50% případů, a bude reagovat na mateřské hyperglykémie nadměrné produkci inzulínu, a proto přebytek růst (o cca 550–700g) . Alternativně, pokud plod zdědí abnormalitu GCK, pocítí mateřskou hyperglykémii jako normální, produkuje normální množství inzulínu a má normální růst . Případ matky s MODY 3 nesoucí plod s MODY 2 nebyla popsána v literatuře, a proto důsledky jsou neznámé. Nicméně, extrapolace ze scénáře, kdy jsou matka i plod postiženy MODY 2, plod s MODY 2 na matku s MODY 3 by byl schopen tolerovat mateřskou hyperglykémii lépe než plod bez MODY.

pravděpodobnost, že plod zdědí mutaci sloučeniny MODY 2 a MODY 3, byla stejně 25%. Tato konstelace nebyla dříve popsána v literatuře, a proto důsledky v těhotenství a na plod nejsou dobře popsány, ale pravděpodobně by výsledek v klasické MODY 3 nakonec s další komplikace změněné glukózy setpoint—to bude třeba vzít v úvahu při stanovení reálné glykemické cíle. Obvykle nebo zřídka dochází ke klinicky závažnější situaci zdědění homozygotních mutací z příbuzenského svazku. Tato pozdější situace byla dříve hlášena u homozygotní mutace GCK vedoucí k trvalému novorozeneckému diabetu .

neznámé etiologie a významu dramaticky klesá potřeba inzulínu (FIR) v naší pacienta od 0,83 – 0.28 jednotek/kg/den před 34 týdnů těhotenství způsobilo značné znepokojení mezi tým porodníků a endokrinology a dívá se za ní. Na otázku, zda JEDLE představují markery placentární insuficience a měla by tedy vést k porodnické intervence, jako jsou indukční práce byla opakovaně řešena v non-MODY literatury. Jedna studie zjistila, že jedle o 15% zvýšila riziko preeklampsie více než 6krát a děti postižených žen byly s větší pravděpodobností doručeny brzy nouzovým císařským řezem a přijaty na NICU. Nebyl však žádný rozdíl v hladinách hormonů zprostředkovávajících inzulínovou rezistenci, což je v souladu s většinou dosud publikovaných studií. Zdá se, že to nepodporuje historickou teorii jedle, která je známkou placentární nedostatečnosti. Většina studií na toto téma nezjistila, že by FIR způsobovala nepříznivý novorozenecký výsledek . Všechny tyto studie však byly retrospektivní a kromě malého počtu pacientů. Na základě výše uvedených zjištění je současné klinické doporučení pro všechny ženy projevující FIR 15% pro zvýšený dohled a vyšetřování nepříznivých porodnických výsledků; jeho přítomnost však nutně neznamená naléhavé, okamžité doručení . To byla jediná prospektivní multicentrická studie, včetně 158 žen, a proto dostatečně průkazné. Byl hlášen případ velkého poklesu potřeby inzulínu (více než 50%) v posledních několika týdnech dvou těhotenství u ženy s diabetes mellitus 1. typu. První těhotenství bylo jinak bezproblémové a spontánně porodilo 39 týdny; těhotenství bylo komplikováno preeklampsií, která vyžadovala indukci porodu 37 týdny . Žádná z výše uvedených Literatur se však netýká MODY postižených těhotenství. V tomto případě, jako první zprávu, že zůstává nejisté, zda klesá potřeba inzulínu byly produktem samotné těhotenství, a možné hlubších placentární dysfunkce, nebo zda tam byl další HNF1-α vliv, přes placentární hormony/těhotenství přímo ovlivňuje funkce beta-buněk.

4. Závěr

optimální péče o těhotné pacientky s MODY mutacemi je multidisciplinární a měla by zahrnovat porodníky, endokrinology, genetiky a pediatry. V souhvězdí, kde jsou oba rodiče postiženy různé MODY mutace, s neinvazivní prenatální testování zahrnující více a více genetických onemocnění, snad bude možné stanovit prenatálně, zda a do jaké míry plodu je ovlivněna rodičů, mutace a poskytnout tak optimální poradenství a péče v těhotenství. Význam klesá potřeba inzulínu v těhotenství je diskutované téma v literatuře a jeho význam není zcela jasné, k dnešnímu dni. Navíc vzhledem k malé prevalenci MODY mutací v populaci není jasné, zda lze dostupné údaje pro GDM a diabetes typu I a II snadno extrapolovat na pacienty s MODY.

dostupnost dat

k podpoře této studie nebyly použity žádné údaje.

souhlas

rodina poskytla písemný souhlas se zveřejněním této kazuistiky.

Střet Zájmů

autoři prohlašují, že neexistují žádné střety zájmů týkající se zveřejnění této práce.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.