Abstrakt
Pozadí. Splatnosti-Onset Diabetes of the Young (MODY) nebo monogenní diabetes představuje přibližně 1-2% diabetu a je často misdiagnosed jako typ 1 nebo typ 2 diabetes. Zde uvádíme případ 19leté těhotné ženy s diabetem MODY 3, která očekává dítě otci s diabetem MODY 2. Jsou popsány možné scénáře dědičnosti a jsou diskutovány důsledky těchto scénářů na těhotenství a kojence. Kromě toho bylo těhotenství komplikováno drasticky klesající potřebou inzulínu u matky v trimestru, stejně jako předčasným porodem a porodem v 33 + 4 týdnech těhotenství.
1. Úvod
Monogenních forem diabetu jsou myšlenka být zodpovědný za přibližně 2% všech případů diabetu diagnostikována před dosažením věku 45 let . Přibližně 80% případů je nesprávně diagnostikováno jako diabetes typu 1 nebo typu 2, což odráží nedostatečné povědomí lékaře a / nebo přístup ke genetickým testům . Vodítka pro diagnostiku monogenních forem diabetu patří nedostatek znaky typické pro diabetes 1. typu (ne autoprotilátky, nízký nebo žádný inzulín požadavek pěti let po stanovení diagnózy, přetrvávání stimulovaná C-peptid z 4200pmol/L, a absence diabetické ketoacidózy), nebo typu 2 cukrovka (nedostatek obezita, hypertenze, dyslipidemie), v přítomnosti silné rodinné historie . K dnešnímu dni je známo nejméně 13 podtypů diabetu s nástupem zralosti mladých (MODY). Obvykle se vyznačují časným nástupem, autozomálně dominantním způsobem dědičnosti a primárním defektem funkce β-buněk pankreatu, z nichž nejběžnější jsou uvedeny v tabulce 2. Stanovení specifické diagnózy MODY může mít důležité důsledky pro léčbu pacientů, prognózu a genetické poradenství. Existují také důsledky pro řízení těhotenství u postižených žen. V závislosti na mody podtypu mohou vzniknout různé komplikace a mohou se použít různé terapie a možnosti monitorování .
zde uvádíme vzácnou a dříve popsanou okolnost těhotenství, kdy oba nesouvisející rodiče byli každý postiženi jinou autosomálně dominantní formou MODY. Výsledek a potenciální klinické důsledky pro těhotenství i dítě jsou diskutovány.
2. Případě, že Zpráva
Miss S, 19-rok-stará žena, prezentována k prenatální kliniku na 19 týdnů těhotenství pro první konzultaci, protože již existujícího hepatocytární nukleární faktor α (HNF-1α) mutaci způsobující MODY 3 diabetes. Pacientka byla dobře známa pediatrickým endokrinologickým a diabetologickým službám od věku 11 let, kdy se její stav poprvé projevil rekurentní kandidózou sliznice a mírnou postprandiální hyperglykémií. Vzhledem k silné rodinné anamnéze diabetu (Obrázek 1) a negativní vyšetření na diabetes typu I, HNF1a genu mutace podezření a následně potvrzena na molekulárně genetické vyšetření. Je zajímavé, že kromě známé patogenní mutace měla také druhou variantu missense v HNF1a s nejistým klinickým významem (Tabulka 1). Pacient byl zpočátku úspěšně léčen gliklazidem sulfonylmočoviny (SU), který byl nedávno převeden na inzulín kvůli rostoucí hyperglykémii.
|
||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Tabulka 2 adaptovaný od .
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
otcem plodu je 21-rok-starý muž, také dobře známo, endokrinologie a diabetu týmy od věku 9 let, vzhledem k přetrvávající mírná hyperglykémie a velmi významnou rodinnou anamnézou diabetu (Obrázek 2). Bylo provedeno genetické testování mutace glukokinázy (GCK), které potvrdilo přítomnost diabetu MODY 2 (Tabulka 1). Po diagnóze, jak se předpokládalo, zůstal otec asymptomatický a nevyžadoval žádnou další léčbu.
Prenatálně, vzhledem k autozomálně dominantní dědičnost vzor MODY, dědictví, možnosti byly vypočteny takto: 25% šanci být zdravé, bez jakékoli formy MODY, 25% šanci, že MODY 2 pouze 25% šance, že jediným MODY 3, a 25 % pravděpodobnost, že složené heterozygotní mutací pro oba MODY 2 a MODY 3. Z hlediska těhotenství, byl vytvořen plán dvoutýdenních růstových skenů počínaje 24 týdny těhotenství a přezkoumat pacienta čtrnáctidenně v kombinované porodnické a diabetologické klinice. Těhotenství cíle jsou individuální v této klinice, ale v obecné cíle pro půst glukózy <5mmol/L, 2 hodiny po jídle <6,7 mmol/L byla řízena inzulinem glargin (Lantus®) denní a inzulín aspart (Novorapid®) s jídlem, a potřeba inzulínu mírně zvýšil v průběhu těhotenství, přibližně od 0.75 jednotek/kg/den počátku těhotenství 0.83 jednotek / kg denně po 28 týdnech.
i Přes toto relativně malé zvýšení dávkování, její HbA1c klesla z pre-těhotenství hodnota 68mmol/mol (8.4%) 45mmol/mol na 18 týdnů, a 35mmol/mol na 28 týdnů. Od 28 týdnů byly dávky dále sníženy, dokud se nepředložila pohotovostnímu oddělení v 33 + 3 týdnech těhotenství pro častou hypoglykémii. Byla přijata na prenatální oddělení a její inzulín byl postupně snižován z přibližné celkové denní dávky inzulínu 0.65 jednotek/kg/den glargin 4 jednotky a 1 jednotku aspart za 18g sacharidů s jídlem (celková denní dávka je přibližně 0,28 jednotek/kg/den). Vzhledem k významnému poklesu potřeby inzulínu byly vzneseny obavy, že by to mohlo být způsobeno selháním fetoplacentární jednotky. Proti tomu se u pacienta nikdy nevyvinula hypertenze a laboratorní screening preeklampsie byl proveden vícekrát a byl vždy v normálních mezích.
Fetální růst, dokud tato prezentace byla měřena každých čtrnáct dní na ultrazvuk a byl na percentil Australasian Společnosti Ultrazvuku v Medicíně (ASUM) růstové grafy. Vzhledem k neznámému významu klesající potřeby inzulínu, bylo zahájeno dvoutýdenní sledování pohody plodu pomocí dopplerovských měření, což bylo vždy uspokojivé. Pacient dostal 2 dávky intramuskulárního betamethasonu 11,4 mg intramuskulárně pro zrání plic. Ve 34+3 týdnu gestace, že pacient šel do spontánní porod a porodila zdravé děvčátko přes kleště, váha 2.22 kg, APGARs 7, 9, a 10 (na 1, 5 a 10 min). Histologické vyšetření placenty nebylo provedeno. Kvůli nedonošení bylo dítě přijato na novorozeneckou jednotku intenzivní péče a bylo propuštěno domů ve 36 + 1 týdnech života. Postnatální genetické testování v dítě ukázal heterozygotní mutace pro matky familiární pravděpodobně nepatogenní varianta genu HNF1A (Tabulka 1), které byly hlášeny v literatuře dvě funkční studie a bylo zjištěno, být nejistý klinický význam . Důležité je, že obě rodičovské známé patogenní mutace chyběly.
3. Diskuse
v Tomto případě představuje ne dříve oznámil, šanci, možnost, že dítě zdědí složené heterozygotní monogenní diabetes mutace od nepříbuzných rodičů postižených dvě různé formy MODY. To je informativní a ilustruje řadu možných výsledků. Vzhledem k tomu, že oba rodiče jsou nositeli heterozygotních mutací, byla pravděpodobnost, že plod zdědí mateřskou patogenní mutaci HNF1a, 25%. Ve většině případů může být matka postižená MODY 3 bezpečně léčena nízkou dávkou sulfonylmočoviny během těhotenství, jak je uvedeno výše; mechanismus účinku byl popsán jinde . Bohužel v našem případě pacient nedosáhl dostatečné glykemické kontroly sulfonylmočovinami. Zůstává nejasné, proč tomu tak je; jednou z možností by mohl být vliv matčiny mutace (Tabulka 1), považované za nepatologické. V případě, že matka a plod jsou postiženy MODY 3, nebyly by pro plod během těhotenství žádné další důsledky jiné než ty, které jsou spojeny s diabetem obecně. Na rozdíl od HNF4A (MODY 1), mutací, mutací HNF1A nejsou spojeny se zvýšenou porodní hmotností .
pravděpodobnost, že plod zdědí otcovskou mutaci GCK, byla stejně 25%. Pacienti s vadou v jedné kopii genu GCK (MODY 2) půst hyperglykémie, které mohou být přítomny od narození a vykazují velmi malé zhoršení s věkem . Diagnóza se často provádí náhodně, například, během rutinního těhotenského gestačního screeningu diabetu . V těhotenství, kdy matka je ovlivněna MODY 2 plod nebude dědit GCK mutace v 50% případů, a bude reagovat na mateřské hyperglykémie nadměrné produkci inzulínu, a proto přebytek růst (o cca 550–700g) . Alternativně, pokud plod zdědí abnormalitu GCK, pocítí mateřskou hyperglykémii jako normální, produkuje normální množství inzulínu a má normální růst . Případ matky s MODY 3 nesoucí plod s MODY 2 nebyla popsána v literatuře, a proto důsledky jsou neznámé. Nicméně, extrapolace ze scénáře, kdy jsou matka i plod postiženy MODY 2, plod s MODY 2 na matku s MODY 3 by byl schopen tolerovat mateřskou hyperglykémii lépe než plod bez MODY.
pravděpodobnost, že plod zdědí mutaci sloučeniny MODY 2 a MODY 3, byla stejně 25%. Tato konstelace nebyla dříve popsána v literatuře, a proto důsledky v těhotenství a na plod nejsou dobře popsány, ale pravděpodobně by výsledek v klasické MODY 3 nakonec s další komplikace změněné glukózy setpoint—to bude třeba vzít v úvahu při stanovení reálné glykemické cíle. Obvykle nebo zřídka dochází ke klinicky závažnější situaci zdědění homozygotních mutací z příbuzenského svazku. Tato pozdější situace byla dříve hlášena u homozygotní mutace GCK vedoucí k trvalému novorozeneckému diabetu .
neznámé etiologie a významu dramaticky klesá potřeba inzulínu (FIR) v naší pacienta od 0,83 – 0.28 jednotek/kg/den před 34 týdnů těhotenství způsobilo značné znepokojení mezi tým porodníků a endokrinology a dívá se za ní. Na otázku, zda JEDLE představují markery placentární insuficience a měla by tedy vést k porodnické intervence, jako jsou indukční práce byla opakovaně řešena v non-MODY literatury. Jedna studie zjistila, že jedle o 15% zvýšila riziko preeklampsie více než 6krát a děti postižených žen byly s větší pravděpodobností doručeny brzy nouzovým císařským řezem a přijaty na NICU. Nebyl však žádný rozdíl v hladinách hormonů zprostředkovávajících inzulínovou rezistenci, což je v souladu s většinou dosud publikovaných studií. Zdá se, že to nepodporuje historickou teorii jedle, která je známkou placentární nedostatečnosti. Většina studií na toto téma nezjistila, že by FIR způsobovala nepříznivý novorozenecký výsledek . Všechny tyto studie však byly retrospektivní a kromě malého počtu pacientů. Na základě výše uvedených zjištění je současné klinické doporučení pro všechny ženy projevující FIR 15% pro zvýšený dohled a vyšetřování nepříznivých porodnických výsledků; jeho přítomnost však nutně neznamená naléhavé, okamžité doručení . To byla jediná prospektivní multicentrická studie, včetně 158 žen, a proto dostatečně průkazné. Byl hlášen případ velkého poklesu potřeby inzulínu (více než 50%) v posledních několika týdnech dvou těhotenství u ženy s diabetes mellitus 1. typu. První těhotenství bylo jinak bezproblémové a spontánně porodilo 39 týdny; těhotenství bylo komplikováno preeklampsií, která vyžadovala indukci porodu 37 týdny . Žádná z výše uvedených Literatur se však netýká MODY postižených těhotenství. V tomto případě, jako první zprávu, že zůstává nejisté, zda klesá potřeba inzulínu byly produktem samotné těhotenství, a možné hlubších placentární dysfunkce, nebo zda tam byl další HNF1-α vliv, přes placentární hormony/těhotenství přímo ovlivňuje funkce beta-buněk.
4. Závěr
optimální péče o těhotné pacientky s MODY mutacemi je multidisciplinární a měla by zahrnovat porodníky, endokrinology, genetiky a pediatry. V souhvězdí, kde jsou oba rodiče postiženy různé MODY mutace, s neinvazivní prenatální testování zahrnující více a více genetických onemocnění, snad bude možné stanovit prenatálně, zda a do jaké míry plodu je ovlivněna rodičů, mutace a poskytnout tak optimální poradenství a péče v těhotenství. Význam klesá potřeba inzulínu v těhotenství je diskutované téma v literatuře a jeho význam není zcela jasné, k dnešnímu dni. Navíc vzhledem k malé prevalenci MODY mutací v populaci není jasné, zda lze dostupné údaje pro GDM a diabetes typu I a II snadno extrapolovat na pacienty s MODY.
dostupnost dat
k podpoře této studie nebyly použity žádné údaje.
souhlas
rodina poskytla písemný souhlas se zveřejněním této kazuistiky.
Střet Zájmů
autoři prohlašují, že neexistují žádné střety zájmů týkající se zveřejnění této práce.