Publikováno Napsat komentář

Singulair Paediatric 4 mg Granules

Pharmacotherapeutic group: Leukotriene receptor antagonist

ATC-code: R03D C03

Mechanism of action

The cysteinyl leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4) are potent inflammatory eicosanoids released from various cells including mast cells and eosinophils. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinyl-leukotrienového receptory (CysLT) nalezené v lidských dýchacích cest a způsobit akce dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu, cévní permeability a zmnožení eosinofilů.

farmakodynamické účinky

Montelukast je perorálně účinná látka, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na receptor CysLT1. V klinických studiích montelukast inhibuje bronchokonstrikci v důsledku inhalačního LTD4 v dávkách až 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po perorálním podání. Bronchodilatační účinek způsobený β-agonistou byl aditivní k účinku způsobenému montelukastem. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní fázi bronchokonstrikce v důsledku antigenové výzvy. Montelukast ve srovnání s placebem snížil eozinofily v periferní krvi u dospělých a pediatrických pacientů. V samostatné studii léčba montelukastem významně snížila eozinofily v dýchacích cestách (měřeno ve sputu). U dospělých a pediatrických pacientů ve věku 2 až 14 let montelukast ve srovnání s placebem snížil eozinofily periferní krve a zároveň zlepšil kontrolu klinického astmatu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve studiích u dospělých montelukast 10 mg jednou denně ve srovnání s placebem, prokázala významné zlepšení ranní FEV1 (o 10,4% oproti 2,7% na změnu od výchozího stavu), maximální výdechový průtok (PEFR) (O 24,5 L/min oproti 3,3 L/min změna od výchozích hodnot) a významné snížení celkové β-agonista použití (-26.1% vs měsíce -4,6% změna od výchozí hodnoty). Zlepšení skóre symptomů astmatu hlášených pacientem během dne a noci bylo významně lepší než u placeba.

Studie u dospělých prokázaly schopnost montelukastu přidat ke klinickému účinku inhalačních kortikosteroidů (% změny od výchozí hodnoty pro inhalační beklometason plus montelukast vs beklometazon, respektive pro FEV1: 5.43% vs 1.04%; β-agonista použití: -8.70% vs 2.64%). Ve srovnání s inhalačním beklometason (200 µg dvakrát denně s spaceru) prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní studie beklometason poskytoval vyšší průměrný léčebný účinek (% změny od výchozí hodnoty pro montelukast vs beklometazon, respektive pro FEV1: 7.49% vs 13.3%; β-agonista použití: -28.28% vs -43.89%). Ve srovnání s beklometasonem však vysoké procento pacientů léčených montelukastem dosáhlo podobné klinické odpovědi (např. 50% pacientů léčených přípravkem beklometason dosáhlo zlepšení FEV1 přibližně o 11% nebo více základního zatímco přibližně 42% pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

V 8-týdenní studii u pediatrických pacientů od 6 do 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou denně v porovnání s placebem signifikantně zlepšil respirační funkce (FEV1 8.71% vs 4.16% změna od výchozí hodnoty; JSEM PEFR 27.9 L/min vs 17.8 L/min změna od výchozí hodnoty) a snížení „podle potřeby“ β-agonista použití (-11.7% vs +8.2% změna od výchozí hodnoty).

Ve 12měsíční studii porovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikasonem na zvládání astmatu u pediatrických pacientů od 6 do 14 let s mírným přetrvávajícím astmatem nebyl montelukast non-inferioritu na flutikason-v zvyšuje procento astma rescue-free days (RFDs), primární endpoint. V průměru za celou dobu 12 měsíců léčby se procento dnů bez záchranné antiastmatické medikace zvýšilo z 61.6 k 84.0 v montelukast skupiny a z 60.9 na 86.7 flutikazonem. Rozdíl mezi skupinami v LS znamenat zvýšení procenta dnů bez záchranné antiastmatické medikace byl statisticky významný (oproti -2,8 s 95% intervalem spolehlivosti -4.7, -0.9), nicméně v limitu, který byl předem definován jako klinicky nikoli horší. Jak montelukast a flutikason také zlepšení kontroly astmatu s ohledem na sekundární proměnné během 12měsíčního období léčby:

FEV1 vzrostly od 1.83 L 2,09 L v montelukast skupiny a z 1,85 L na 2,14 L ve flutikazonem. Rozdíl mezi skupinami v průměru LS zvýšení FEV1 byl -0,02 L S 95% CI -0,06, 0,02. Průměrné zvýšení v % předpokládaných hodnot FEV1 oproti výchozím hodnotám bylo 0,6% ve skupině léčené montelukastem a 2,7% ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl v LS znamená pro změnu od výchozích hodnot v % predikovaného FEV1 byl významný: -2.2% s 95% intervalem spolehlivosti -3.6, -0.7.

procento dní s β-agonisty použití snížil z 38.0 15,4 v montelukast skupiny, a z 38,5 na 12,8 ve skupině flutikason. Rozdíl mezi skupinami v prostředcích LS pro procento dní s použitím β-agonisty byl významný: 2, 7 s 95% CI 0, 9, 4, 5.

procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období zhoršení astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře, v kanceláři, návštěvu pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo 32.2 v montelukast skupiny a 25.6 flutikazonem; odds ratio (95% interval spolehlivosti) je významný: roven 1.38 (1.04, 1.84).

procento pacientů se systémovým (hlavně perorálním) užíváním kortikosteroidů během sledovaného období bylo 17,8% ve skupině s montelukastem a 10,5% ve skupině s flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami v prostředcích LS byl významný: 7,3% s 95% CI 2,9; 11,7.

Ve 12-týdenní placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů od 2 do 5 let věku montelukastum 4 mg jednou denně ke zlepšení parametrů kontroly astmatu ve srovnání s placebem bez ohledu na antiastmatickou léčbu (inhalační/nebulised kortikosteroidy nebo inhalační/nebulised sodium cromoglycate). Šedesát procent pacientů nebylo na žádné jiné kontrolní terapii. Montelukast zlepšil denní příznaky (včetně kašle, sípání, potíží s dýcháním a omezení aktivity) a noční příznaky ve srovnání s placebem. Montelukast také snížil „podle potřeby“ použití β-agonistů a záchranu kortikosteroidů pro zhoršení astmatu ve srovnání s placebem. Pacienti užívající montelukast měli více dní bez astmatu než pacienti užívající placebo. Léčebného účinku bylo dosaženo po první dávce.

Ve 12-měsíční placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů od 2 do 5 let s mírným astmatem a epizodické exacerbace, montelukast 4 mg jednou denně významně (p≤ 0.001) snížila roční frekvenci exacerbací astmatu epizody (EE) ve srovnání s placebem (1.60 EE vs. 2.34 EE, respektive), . Procento snížení ročního EE sazba byla na 31,9%, s 95% intervalem spolehlivosti 16.9, 44.1.

V placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů od 6 měsíců do 5 let věku, kteří měli intermitentní astma, ale neměl přetrvávajícího astmatu, léčba montelukastem byla podávána v průběhu 12-měsíční období, a to buď jako jednou denně 4 mg režimu, nebo jako série 12-denní kurzy, které byly každý začalo, když epizodu intermitentní symptomy začaly. Žádný významný rozdíl byl zaznamenán mezi pacienty léčenými montelukastem 4 mg nebo placebem v počtu astmatických epizod, které vyvrcholily v astmatický záchvat, definována jako epizoda astma vyžadující využití zdravotnických zdrojů, jako je neplánovaná návštěva lékaře, úřadu, na pohotovost, nebo do nemocnice, nebo léčba perorálními, intravenózními nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

Účinnost montelukastu je podporována u pediatrických pacientů od 6 měsíců do 2 let věku pomocí extrapolace z prokázal účinnost u pacientů ve věku 2 let a starších s astmatem, a je založen na podobné farmakokinetické údaje, stejně jako předpoklad, že průběh onemocnění, patofyziologie a léčivý přípravek je účinek jsou v podstatě podobné mezi těmito populacemi.

Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce (EIB) bylo prokázáno ve 12týdenní studii na dospělých (maximální pokles FEV1 22, 33% u montelukastu vs 32.40% pro placebo; čas do zotavení do 5% výchozí hodnoty FEV1 44,22 min proti 60,64 min). Tento účinek byl konzistentní po celé 12týdenní období studie. Redukce EIB byla rovněž prokázána v krátkodobé studii na pediatrických pacientů od 6 do 14 let (maximální pokles FEV1 představuje 18,27% oproti 26,11 procenta; čas do návratu k do 5% z výchozí hodnoty FEV1 17.76 min vs 27.98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu jednou denně.

V aspirin-senzitivní astma u pacientů současně léčených inhalačními a/nebo perorálními kortikosteroidy, léčba montelukastem v porovnání s placebem, mělo za následek významné zlepšení kontroly astmatu (FEV1 8.55% vs -1.74% změna od výchozí hodnoty a snížení celkového β-agonista použití -27.78% vs 2.09% změna od výchozí hodnoty).

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.