Udgivet i Skriv en kommentar

behandling af svær, Recalcitrant, Major Aphthous Stomatitis med Adalimumab

tilbagevendende aphthous stomatitis (RAS) er en almindelig sygdom i mundslimhinden, der rammer cirka 1 ud af 5 personer i løbet af deres levetid.1 klinisk manifesterer disse læsioner sig som smertefulde erythematøse erosioner eller ulcerationer typisk på ikke-keratiniseret slimhinde. Ras læsioner er klassificeret i 3 grupper, baseret på størrelse. Mindre tilbagevendende aftøse mavesår, den mest almindelige sort, er smertefulde mavesår mindre end 1.0 cm i diameter, der forekommer på ikke-keratiniseret slimhinde. Den anden klasse, større tilbagevendende aftøse mavesår, er ens i klinisk udseende, men er større (>1,0 cm), mere smertefuld, længerevarende og heles med ardannelse. Den tredje gruppe er herpetiform RAS. Disse smertefulde sår klynger sig ofte på underlæben, heles uden ardannelse, forekommer oftere hos kvinder og har en senere begyndelse af præsentationen. Etiologien af RAS er dårligt forstået og ser ud til at være multifaktoriel. Predisponerende faktorer såsom arvelighed,2 traumer,3 følelsesmæssig stress,4 reaktivering af latent virus,5 overfølsomhed over for visse fødevarer,6 og immunoglobulin A (IgA) mangel7 kan bidrage til patogenesen af individuelle tilfælde. RAS er typisk et isoleret fund, men kan forekomme som en manifestation af en systemisk sygdom. Associerede sygdomme inkluderer Beh-karret syndrom; Reiter syndrom; vitaminmangel; inflammatorisk tarmsygdom; mund-og kønssår med betændt brusk (magisk) syndrom; periodisk feber, aftøs stomatitis, faryngitis og adenitis (PFAPA) syndrom; Sød syndrom; og cyklisk neutropeni.8 selvom immunopatogenesen af RAS er ukendt, antyder de fleste beviser, at RAS er en T-cellemedieret lidelse, der resulterer i sekretion af cytokiner, der har en cytotoksisk virkning på orale slimhindeceller. Der ser ud til at være en abnormitet af cytokinekspression hos patienter med RAS, hvor tumornekrosefaktor larr (TNF-larr) er et af de overudtrykte cytokiner. Borra et al9 anvendte komplementær DNA-mikroarray-analyse for at demonstrere en hjælper–t-celleundertype 1-dominerende immunresponsprofil i aphthous ulcusprøver sammenlignet med kontrol oral slimhinde. Buno et al10 undersøgte mønsteret af cytokin messenger-RNA-ekspression i læsions-og normal slimhinde fra patienter med RAS og rapporterede højere niveauer af messenger-RNA ‘ erne i hjælper-t-celleundertype 1 proinflammatoriske cytokiner interleukin 2, interferon larrisog TNF-karrus i læsionsbiopsiprøver af patienter med RAS sammenlignet med slimhinde fra sunde kontroller. Natah et al11 rapporterede, at TNF–karrus-holdige celler var mere talrige i Ras orale prøver sammenlignet med kontrol oral slimhinde. Endelig, Taylor et al12 demonstrerede forbedret frigivelse af TNF-release af perifere blodmonocytter hos patienter med RAS.

Case Report
En 18-årig mand blev henvist til vores klinik med en 7-årig historie med alvorlige orale ulcerationer. Læsionerne var ekstremt smertefulde, var til stede på en i det væsentlige kontinuerlig basis og helede med ardannelse. Sårene blandede sig med at spise, drikke og tale. Intet forhold til traume eller fødeindtagelse blev noteret. Resultaterne af en gennemgang af symptomer var ellers negative. Specifikt havde patienten ingen gastrointestinale symptomer, feber eller kulderystelser, okulære symptomer, kønssår eller risikofaktorer for human immundefektvirus. Intet amalgam eller akrylmateriale var til stede i munden. Resultater af en fysisk undersøgelse afslørede sår 1 til 2 cm i diameter med fibrinøse baser og erythematøse grænser, der involverede buccal og labial slimhinde (Figur, A), tunge, blød gane og retropharynks. Resultater af en oral biopsi viste en slimhindesår med uspecifik inflammation. Testresultater måling af komplet blodtælling; serumvitaminerne B1, B2, B6 og B12, serumfolat-og jernniveauer og serumantinukleære antistoffer var inden for referenceområdet. Den diagnostiske evaluering omfattede også en normal koloskopi og esophagogastroduodenoscopy med normale tilfældige slimhindebiopsiresultater og en normal funduskopisk evaluering. Patientens tidligere behandlinger omfattede topiske steroider med høj styrke, topisk tacrolimus salve, chlorheksidinskylninger, topisk tetracyclin, topisk lidokain, oral colchicin (0.6 mg to gange dagligt), oral dapson (125 mg/d), oral asathioprin (250 mg/d), oral sulfasalamin og oral prednison i doser på 10 til 60 mg. Kun oral prednison havde været effektiv, og den dosis, der var nødvendig for at forbedre symptomerne tilstrækkeligt til at muliggøre tilstrækkelig oral indtagelse og tale, havde i gennemsnit været 40 mg/d i løbet af de foregående 3 år uden perioder med prednison i løbet af denne tid. På trods af denne dosis prednison forekom et utilsigtet vægttab på 40 lb sekundært til nedsat oral indtagelse. Baseret på In vitro-data, der viser up-regulering af TNF-kurr i RAS og en tidligere case–rapport,der beskriver brugen af etanercept til RAS, 13 besluttede vi at gennemføre et terapeutisk forsøg med adalimumab, et monoklonalt, fuldt humant anti-TNF-kurr-antistof, i en dosis på 40 mg injiceret subkutant hver anden uge. To uger efter den første subkutane injektion viste vores patient en 90% klinisk forbedring af ulcerationer (Figur, B). I løbet af de næste par uger var alle resterende ulcerationer helt helet. Efter 4 måneder havde vores patient ingen tilbagefald af ulcerationer, og hans behandling med oral prednison blev afbrudt for første gang i 3 år. Vores plan er at fortsætte hver uge injektioner i en 6-måneders periode, og hvis der ikke er nogen gentagelse af sårdannelse i løbet af denne periode, forlænges intervallet mellem subkutane injektioner, indtil den minimale krævede injektionsfrekvens er opnået.

kommentar Adalimumab er et rekombinant, fuldt humaniseret IgG1-monoklonalt antistof, der binder specifikt til TNF-Larsen, hvilket forhindrer cytokinet i at binde til dets P55-og p75-receptorer og neutraliserer derfor aktiviteten af cytokinet.14 Det er godkendt af US Food and Drug Administration til brug ved behandling af moderat til svær reumatoid arthritis hos voksne, der har haft et utilstrækkeligt respons på sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler. Den anbefalede dosis til disse patienter er 40 mg injiceret subkutant hver anden uge. Anti-TNF-kursterapier har vist succes i behandlingen af RAS. Det er vist, at pentoksifyllin reducerer antallet af tilbagevendende aphthous ulcera i et åbent klinisk forsøg.15 thalidomid er rapporteret at opnå op til 50% remission hos patienter med tilbagevendende aphthous ulcera i en crossover-undersøgelse versus placebo.16 nylige rapporter har vist en vellykket behandling af RAS med TNF-oprensede monoklonale antistofblokerende midler. Robinson og Guitart13 rapporterede en 50-årig kvinde med delvis forbedring af kronisk RAS efter to ugers subkutane injektioner af etanercept, et dimerisk fusionsprotein, der kombinerer den ekstracellulære del af den humane TNF-receptor (p75) bundet til Fc-delen af IgG. Kaufman et al17 rapporterede dramatisk forbedring af RAS hos patienter med Crohn sygdom ved anvendelse af en enkelt 5 mg/kg intravenøs infusion af infliksimab, et kimært TNF-reluriseret monoklonalt IgG1-antistof sammensat af musen TNF-reluris receptor bundet til Fc-delen af IgG. Så vidt vi ved, er dette den første rapport, der viser effektiviteten af adalimumab til behandling af RAS. Der er flere fordele ved at bruge denne agent. For det første binder det sig til TNF-kurr med større affinitet end etanercept,18 hvilket giver en mere fuldstændig blokering af TNF-kurr. For det andet doseres det subkutant, hvilket gør det mere bekvemt for patienter end inflikab, hvilket kræver en intravenøs infusion. Endelig er det et fuldt humaniseret produkt, så sandsynligheden for at neutralisere antistofudvikling er lav. Sammenfattende præsenterer vi en patient med svær, svækkende større Ras, der var tilbageholdende med flere standardterapier. Patientens læsioner reagerede dramatisk på subkutane adalimumab-injektioner. Vi mener, at denne agent har et betydeligt potentiale som en ny terapi til alvorlige tilfælde af RAS.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.