Udgivet i Skriv en kommentar

Botoks: det stof, der behandler alt

botoks-Foto-illustration-drug-treatment
Fotoillustration efter tid

under en nylig terapisession sagde en af Dr. Norman Rosenthals stamgæster, at han overvejede selvmord. Det var ikke første gang patienten havde underholdt tanken, og selvom han var på antidepressiva og altid holdt op med sine aftaler, Rosenthal, en autoriseret psykiater med en privat praksis i North Bethesda, Md., ønskede at tilbyde sin patient noget andet.

” Jeg synes, du skal få Botoks,” fortalte Rosenthal ham. “Du skal planlægge en aftale på vej hjem.”

det var ejendommeligt råd, der kom fra en krympning, men ikke uden præcedens. I 2014 blev Rosenthal, klinisk professor i psykiatri ved University of Medicine, og Dr. Eric Finsi, assisterende professor i psykiatri ved George School of Medicine, offentliggjorde en undersøgelse, der viste, at når mennesker med svær depression fik Botok, rapporterede de færre symptomer seks uger senere end personer, der havde fået placebo-injektioner. “Jeg er altid på udkig efter ting, der er usædvanlige og interessante for depression,” siger Rosenthal, der i vid udstrækning betragtes som en ekspert på tilstanden. “Jeg har fundet, at Botoks er nyttigt, men det er stadig ikke mainstream.”

det er heller ikke godkendt af USA. Food and Drug Administration (FDA) til depression, ikke det, der forhindrer læger i at ordinere det på den måde. Det skyldes, at når et lægemiddel er blevet godkendt af FDA til en tilstand, har licenserede læger lovligt lov til at ordinere det til ethvert medicinsk problem, de tror, det kan gavne, uanset om det har vist sig at fungere for den tilstand.

i en begrænset periode giver tiden alle læsere særlig adgang til historier, der kun er abonnent. For fuld adgang opfordrer vi dig til at blive abonnent. Klik her.

nu, takket være off-label brug, bliver Botoks–den rynke glattere, der eksploderede som et kulturelt fænomen og medicinsk triumf–i stigende grad udarbejdet for problemer, der går langt ud over kosmetik. Den depression, som Rosenthal har lidt, er kun et eksempel på en liste, der inkluderer alt fra overdreven svedtendens og nakkespasmer til utætte blærer, for tidlig sædafgang, migræne, kolde hænder og endda den farlige hjertetilstand ved atrieflimren efter hjertekirurgi, blandt andre. Udvalget af forhold, som læger nu bruger Botoks til, er svimlende, hvilket afspejler lægemidlets unikke egenskaber lige så meget som lægemiddelindustriens unikke strategier til at skabe en blockbuster.et neurotoksin afledt af bakterien Clostridium botulinum. Indtaget i forurenet mad kan det forstyrre nøglemusklerne i kroppen og forårsage lammelse og endda død. Men når det injiceres i små doser i målrettede områder, kan det blokere signaler mellem nerver og muskler, hvilket får musklerne til at slappe af. Sådan glatter det rynker: når du immobiliserer musklerne, der omgiver fine linjer, er disse linjer mindre tilbøjelige til at bevæge sig–hvilket gør dem mindre synlige. Det er også derfor, det er FDA-godkendt til behandling af en overaktiv blære: Botoks kan forhindre ufrivillige muskelsammentrækninger, der kan få folk til at føle, at de skal tisse, selv når de ikke gør det.

i 2015 genererede Botoks, produceret af farmaceutisk producent Allergan, en global omsætning på 2,45 milliarder dollars–hvoraf mere end halvdelen kom fra terapeutiske snarere end kosmetiske anvendelser. At ikke-kosmetiske indtægter sandsynligvis vil ballonere i de kommende år, da læger prøver Botoks til endnu mere off-label anvendelser, og da Allergan gennemfører egne undersøgelser.

” i de fleste af disse tilfælde er det lægerne i frontlinjen, der begynder at bruge Botoks off-label, og så ser vi behandlingen af ting, vi aldrig forventede, at toksinet skulle arbejde for,” siger Min Dong, en forsker ved Harvard Medical School, der studerer botulinumtoksiner i laboratoriet og ikke har nogen økonomiske bånd til Allergan. “Jeg mødes med læger, der bruger toksinet overalt–for sygdomme, du aldrig ville vide om.”

lægemidlets potentiale er enormt, men det er ikke uden risici. De fleste af de eksperter, jeg talte med, er enige om, at det i små doser er sikkert, når det administreres af en autoriseret professionel, men ikke alle er enige om, at dets sikkerhed strækker sig til alle dets nyere off-label-anvendelser.

i de senere år er der anlagt en række højt profilerede retssager mod Allergan, hvor sagsøgere hævdede, at off-label-anvendelser–for lidelser, herunder et barns cerebral parese-symptomer, for eksempel eller en voksnes håndskælv–resulterede i varige skadelige bivirkninger. Alligevel viser lægemidlets accept i et stigende antal lægekontorer over hele verden og dets omsætningsvækst ingen tegn på afmatning.

det er en bemærkelsesværdig bue for et lægemiddel, der kun for få år siden var forbundet med cocktailpartier, hvor gæsterne kom til Bellinis og forlod med en pande fuld af Botoksinjektioner. Det fremhæver de fremskridt, der kan opstå, når læger, der søger nye terapier til deres patienter, udforske kreative nye anvendelser til godkendte lægemidler–dybest set, virkelige eksperimenter, der finder sted stort set uden for rækkevidde af føderale regulatorer. Det rejser igen spørgsmål om risikoen ved at anvende lægemidler på måder, der ikke er fuldt undersøgt. Men det sker hele tiden.

lægemidlet er kommet langt siden dets evne til at glatte ansigtsrynker først blev opdaget ved et uheld. I 1970 ‘ erne, øjenlæge Dr. Alan B. Scott begyndte at studere toksinet som en terapi for mennesker med en medicinsk tilstand, der gjorde dem krydsede øjne. “Nogle af disse patienter, der ville komme, ville slags joke og sige:” Åh, læge, Jeg er kommet for at få linjerne ud.”Og jeg ville grine, men jeg var virkelig ikke indstillet på det praktiske og værdifulde aspekt af det,” fortalte Scott CBS i 2012. Scott navngav stoffet Oculinum og dannede et firma med samme navn i 1978. I 1989 modtog han FDA-godkendelse til behandling af strabismus (den krydsede øjenlidelse) og unormale øjenlågspasmer.to år senere købte Allergan Oculinum for 9 millioner dollars og ændrede lægemidlets navn til Botoks. På det tidspunkt var Allergan primært et øjenplejefirma, der solgte produkter som rengøringsmidler til kontaktlinser og receptpligtige løsninger til tørre øjne, hvilket indbragte omkring 500 millioner dollars i årligt salg. Det anslås, at 4% af befolkningen i USA har krydset øjnene, for hvilket stoffet oprindeligt blev godkendt, og Allergan tjente omkring 13 millioner dollars i salg fra stoffet ved udgangen af 1991.

i 1998 blev David E. I. Pyott administrerende direktør for Allergan. Han var begejstret for Botoks rynke-reducerende potentiale, han siger, og pressede virksomheden til at gennemføre en række undersøgelser om sagen. I 2002 blev FDA godkendt til såkaldte rynkelinjer-rynker mellem øjenbrynene-der markerede første gang et farmaceutisk lægemiddel fik grønt lys til et strengt kosmetisk formål. I 2001, året før Botoks blev godkendt til rynker, genererede det omkring 310 millioner dollars i salg. I 2013, året det blev godkendt til overaktiv blære, Allergan rapporterede næsten $ 2 milliarder i indtægter fra Botoks.

på lidt over et årti eksploderede antallet af mennesker i USA, der modtog kosmetiske botulinumtoksin type A–injektioner–hovedsagelig fra Botoks, men også fra et andet mærke kaldet Dysport, som kommanderer mindre end 10% af markedet. Fra 2000 til 2015 steg brugen af toksinerne til rynker 759%. Det blev også et kulturelt fænomen, gydende botoksfester, Simpsons vittigheder, endda lykønskningskort. I 2008 sagde Samantha berømt: “jeg tror ikke rigtig på ægteskab. Men det virker hver gang.”

men i dag er det de medicinske anvendelser af stoffet, der er den store pengeproducent, dels fordi lægerne får et bedre greb om, hvordan man bruger det. Botulinumtoksin type A er en af syv neurotoksiner produceret fra Clostridium botulinum. Kontraherende botulisme er dårlige nyheder: Det kan forårsage sløret syn, vedvarende problemer med at synke og værre. I en nylig sag blev tæt på 30 personer indlagt i Ohio i 2015 efter at have deltaget i en kirke potluck. En person døde. Udbruddet blev i sidste ende tilskrevet en kartoffelsalat lavet af forkert hjemmelavede kartofler, der husede bakterierne. I betragtning af dets toksicitetsniveau har nogle lande endda undersøgt dets potentielle anvendelse som et biovåben.

med Botoks gør dosis imidlertid giften. I medicin bruges det i så små mængder, at de fleste eksperter anser det for sikkert. “Det er fascinerende,” siger Dong, Harvard-forskeren. “Disse er de mest giftige stoffer, man kender, og de er også de mest nyttige toksiner, der anvendes i medicin lige nu.”

Botoks virker ved midlertidigt at immobilisere muskelaktivitet. Det gør det ved at blokere nervemuskelkommunikation, hvilket gør de injicerede muskler ude af stand til at trække sig sammen. Lammende muskelaktivitet er, hvordan Botoks kan stabilisere et forvildet blik, eliminere en øjenlågspasme eller stoppe signalering fra nerver, der stimulerer sved i en persons armhule.

Botoks har også vist sig at forhindre kronisk migræne, men der er det uklart, hvorfor Botoks virker. (For læger vil det være vanskeligt at nå en fast forståelse af, hvordan Botoks forhindrer migræne, da de ikke med sikkerhed ved, hvad der forårsager den alvorlige hovedpine i første omgang.) “Der var flere kliniske forsøg for migræne, og de fleste af dem mislykkedes,” siger Dr. Mitchell Brin, senior vice president of drug development hos Allergan og chief scientific officer. “Det tog lang tid at finde ud af, hvor man skulle injicere, og hvor meget.”I dag får folk, der får Botoks til migræneforebyggelse, 31 injektioner på forskellige steder på hoved og nakke. Virkningerne af Botoks kan vare omkring tre til seks måneder afhængigt af tilstanden.

brugen af Botoks til migræne var ligesom mange andre nye applikationer til stoffet en slags glad ulykke. En plastikkirurg i Beverly Hills bemærkede, at folk, der fik Botoks for rynker, rapporterede færre hovedpine og banede vejen for undersøgelser om migræne. På samme måde blev læger i Europa fascineret, da de bemærkede, at deres patienter, der fik Botoks til ansigtsspasmer, sved mindre end normalt.

“det er ren serendipity,” siger Brin.selvom folk ofte forbinder farmaceutisk opdagelse med gigantiske industrielle laboratorier og ekspansive, strenge kliniske forsøg, er missionskrybet for Botoks–som med mange andre lægemidler, der har modtaget regeringens godkendelse til en bestemt anvendelse–drevet af off-label brug.læger, der eksperimenterer off-label, siger, at de gør det, fordi de leder efter bedre behandlingsmuligheder for deres patienter. “I mine 30 års lægepraksis er Botoks en af de mest effektive behandlinger jeg nogensinde har set,” siger dr. Linda Brubaker, dekan og Chief diversity officer ved Loyola University Chicago Stritch School of Medicine, der uafhængigt studerede Botoks for overaktiv blære, før FDA godkendte den til denne tilstand i 2013.

mange af de kvinder, hun så i sin praksis, ønskede ikke at tage stoffer til lidelsen på lang sigt. 70% af de kvinder, hun behandlede med Botoks, rapporterede i gennemsnit tre lækager om dagen sammenlignet med gennemsnittet af fem lækager om dagen i starten af undersøgelsen. “Det er en meget givende mulighed for dem,” siger hun.

det er rigtigt, at Botoks stadigt voksende anvendelser har været stort set læge-drevet. Men drugmakers er også ofte opmærksomme på off-label anvendelser længe før disse anvendelser er officielt anerkendt af FDA; det er sådan Botoks endte med at blive godkendt til rynker, trods alt.nogle industriinsidere siger, at det ikke er usædvanligt, hvis det stadig er lovligt grumset, at lægemiddelvirksomhedsrepræsentanter og læger deler information med hinanden om de forskellige måder, et godkendt lægemiddel kan bruges på. Hvis en læge bemærker, at en behandling for krydsede øjne også “tager linjerne ud”, kan han nævne det til den repræsentant, fra hvem han køber stofferne. Denne rep kan dele det med en anden af hans klienter, og så videre.amerikanske farmaceutiske virksomheder er forbudt at markedsføre et lægemiddel til ikke-godkendte formål, indtil de har fremlagt bevis for FDA for dets effektivitet og fået agenturets grønne lys. Hvis de springer det trin over, bryder de loven, og sanktionerne kan være stejle.i 2010 erkendte Allergan sig skyldig og indvilligede i at betale $600 millioner for at løse påstande om, at det ulovligt fremmede Botoks for tilstande–herunder hovedpine, smerte, spasticitet og juvenil cerebral parese–som på det tidspunkt ikke blev godkendt af FDA. I en af klagerne, anklagere sagde, at Allergan “ulovligt, kraftigt og uden nogen tanke på de mulige negative helbredseffekter, som det udsatte patienter for, fremmet off-label anvendelse af Botoks.” amerikansk. Justitsministeriet hævdede også, at Allergan udnyttede on-label anvendelser til cervikal dystoni–en lidelse præget af ekstreme nakke-muskelsammentrækninger–for at “vokse off-label smerte og hovedpine salg.”Anklagere hævdede også, at Allergan betalte læger for at give præsentationer og træning til andre læger om Botoks anvendelser, der på det tidspunkt var off-label.

som en del af forliget, Allergan enige om at påberåbe sig skyldig i en kriminel forseelse misbranding afgift og betale $375 millioner. Virksomheden erkendte, at dens markedsføring af Botoks førte til off-label brug af stoffet. Allergan indvilligede også i at betale 225 millioner dollars for at løse civile anklager om, at markedsføringen af Allergan havde fået læger til at indgive falske refusionskrav, selvom Allergan nægtede forseelser. Virksomheden sagde i en erklæring, at forliget var i aktionærernes interesse, fordi det undgik sagsomkostninger og “tillader os at fokusere vores tid og ressourcer på … at udvikle nye behandlinger.”

som med ethvert lægemiddel, Allergan er lovligt forpligtet til at gøre kendt Botoks mest alvorlige potentielle bivirkninger, og i 2009 FDA krævede Botoks til at bære en sort-boks advarsel–den stærkeste type advarsel etiket givet til ethvert stof–advarsel om, at der var tegn på stoffet var blevet knyttet til alvorlige bivirkninger. Dette omfatter effekter, der spredes fra injektionsstedet til andre dele af kroppen, hvilket forårsager muskelsvaghed, dobbeltsyn og hængende øjenlåg.

på lægekontorer–hvor patienter typisk ikke ser kassen, hætteglassene er pakket i og derfor muligvis ikke er opmærksomme på advarslen om sort boks-påhviler lægerne at skitsere de potentielle risici ved enhver patient, der vælger at prøve Botoks for enhver tilstand, FDA–godkendt eller ej.Ray Chester, en advokat i Austin, der har repræsenteret flere sagsøgere i retssager mod Allergan, siger, at næsten alle de sager, han har håndteret, involverede off-label brug af stoffet. I 2014 hævdede et par, at Botoks, som de valgte at prøve off-label for at behandle deres søns cerebral parese symptomer, forårsagede livstruende komplikationer. Familien blev tildelt 6,75 millioner dollars af en jury. Allergan, som oprindeligt planlagde at appellere, endte med at afvikle sagen privat med familien, og vilkårene for forliget er blevet holdt fortrolige.

selvom off-label brug af stoffer gør mange eksperter–herunder nogle på FDA–ubehageligt, er praksis de rigueur i medicin. Sådan lærte lægerne, at Lyrica, som er godkendt til behandling af nervesmerter, kan behandle angst, og hvordan de lærte, at finasterid, et lægemiddel, der behandler forstørrede prostata, kan reducere mandlig skaldethed.

” en separat afbalancering af risici og fordele er nødvendig for hver Tilsigtet brug af et lægemiddel, selv når det er godkendt, for at sikre fordelene ved at bruge produktet til behandling af en bestemt sygdom eller tilstand opvejer risiciene,” siger FDA-pressemedarbejder Sarah Peddicord.

derfor skal virksomheden for enhver off-label–anvendelse, som Allergan ønsker at markedsføre til læger og offentligheden-depression, kolde hænder, atrieflimren hos hjertekirurgiske patienter–gennemføre sine egne kliniske forsøg for at vise dets effektivitet og sikkerhed.

Allergan afslører ikke sit forsknings-og udviklingsbudget specifikt, men selskabets årlige r&d-budget er omkring 1,5 milliarder dollars. “Dette stof er ikke gjort med hensyn til dets forskellige anvendelser,” siger Allergans Brin. “Det har stadig mange forskellige, spændende, meningsfulde muligheder for patienter.”

undersøgelserne, der anvendte Botoks til depression, var ligesom anden forskning i Botoks off-label potentiale så opmuntrende, at de fangede Allergans opmærksomhed. I Rosenthal og Finsis forskning blev 74 personer med alvorlig depressiv lidelse tilfældigt tildelt til at modtage Botoksinjektioner eller placebo. Seks uger senere oplevede 52% af de personer, der fik Botok, et fald i rapporterede symptomer sammenlignet med 15% af de personer, der fik placebo. “Over 50% af de mennesker, der reagerer, er et stort antal,” siger Finni. “Dette er mennesker, der allerede har prøvet andre behandlinger, og de er markant deprimerede.”

nu håber Allergan at replikere resultaterne i større skala, og virksomheden kører i øjeblikket sit eget kliniske fase 2-Forsøg. Hvis resultaterne er i overensstemmelse med Rosenthal og Finsis, ville det være enormt, hvilket banede vejen for Botoks at opnå officiel godkendelse af lægemidlet som en depressionsbehandling. Det ville naturligvis ikke ændre noget for læger-de kan allerede ordinere det off-label, og nogle gør det med gode resultater–men det ville give Allergan mulighed for at begynde at markedsføre Botoks for depression, en ændring, der dramatisk kan øge dens vedtagelse og salg.alligevel rejser Botoks brug for depression et spørgsmål, der forvirrer nogle forskere. Toksinet kan blokere signalerne mellem nerver og muskler, hvorfor det kan hjælpe med at berolige en overaktiv blære, f.eks. I andre tilfælde, dog (med migræne såvel som med depression), er forskere forvirret. De har måske bemærket, at stoffet virker for en given tilstand, men de er ikke altid sikre på hvorfor–i sciencespeak ved de ikke, hvad mekanismen er.med depression tror Rosenthal og Finsi, at det kan relateres til det, der er kendt som ansigtsfeedback-hypotesen, en teori, der stammer fra forskning af Charles Darvin og yderligere udforsket af den amerikanske filosof og psykolog Vilhelm James. Teorien hævder, at folks ansigtsudtryk kan påvirke deres humør. Løft dit ansigt ind i et smil, og det kan bare opmuntre dig; hvis du ikke kan rynke eller fure din pande i bekymring, vil du måske ikke føle dig så ængstelig eller trist.

men det kunne være noget helt andet. I 2008 offentliggjorde Matteo Caleo, en forsker ved det italienske nationale Forskningsråds Institut for neurovidenskab i Pisa, en kontroversiel undersøgelse, der viste, at da han injicerede musklerne hos rotter med Botoks, fandt han bevis for stoffet i hjernestammen. Han injicerede også Botoks i den ene side af hjernen hos mus og fandt ud af, at den spredte sig til den modsatte side. Det antydede, at toksinet kunne få adgang til nervesystemet og hjernen.

“Vi var meget skeptiske,” siger professor i neurovidenskab ved Universitetet i Madison, Edvin Chapman, efter at have læst Caleos undersøgelse. Men i August 2016 offentliggjorde Chapman og hans kandidatstuderende en undersøgelse i tidsskriftet Cell Reports, der viser lignende spredningseffekter i dyreceller i laboratoriet. For Chapman forklarede det, hvad han hørte anekdotisk fra læger: at Botoks kan påvirke centralnervesystemet og ikke kun det område, hvor det injiceres.

ironisk nok er det off-target-virkningerne af Botoks, der har nogle forskere mest begejstrede. “Vi kan arbejde på en måde, der er anderledes end hvad vi tror,” siger han. “Det kan være endnu mere komplekst.”Chapman og Bomba mener begge, at de er sikre, når de bruges korrekt, men de siger, at deres indbakker hurtigt blev fyldt med beskeder, efter at deres undersøgelse blev offentliggjort. “Vi blev forskrækket af antallet af mennesker, der føler, at de blev skadet af disse toksiner,” siger Chapman. “Vi føler, at disse var ret sikre agenter. Nu ser det ud til, at de for nogle mennesker tror, at toksinet undertiden kan forårsage noget, der kan være irreversibelt. Og det er et totalt mysterium.”

Allergan siger, at Botoks er veletableret som et lægemiddel, og at fordelene og risiciene ved toksiner er godt forstået. “Med mere end 25 års klinisk erfaring fra den virkelige verden … er ca.3.200 artikler i videnskabelige og medicinske tidsskrifter, markedsføringstilladelser på mere end 90 markeder og mange forskellige indikationer de mest undersøgte lægemidler i verden,” skrev en Allergan rep i en e-mail-erklæring.selvom Botoks mekanisme ikke altid er godt forstået, og nogle af dens off-label-anvendelser stadig er uprøvede, er interessen for stoffet sandsynligvis ikke aftaget. “Ronny Gal, en investeringsanalytiker hos Sanford C. Bernstein, der har overvåget stoffet nøje i mere end et årti. “Når jeg taler med læger, siger de,” Botoks er ikke et problem. Det fungerer og giver dig det ønskede resultat. Hvis det virker mod depression og atrieflimren, kan det være massivt.”

i November afholdt FDA en to-dages høring, der bad om ekspertkommentar til agenturets regler om off-label stofbrug og markedsføring. Nogle sagde, at praksis baner vejen for videnskabelige fremskridt og giver læger og deres patienter meget nødvendige alternativer til vanskelige at behandle medicinske tilstande. Andre sagde, at off-label stofbrug primært er økonomisk motiveret, og at det udgør en alvorlig trussel mod folkesundheden, især når stoffer anvendes eksperimentelt på børn.

Off-label brug er et emne, som FDA har set i nogen tid. “Der har været mange tilfælde, hvor ikke–godkendte anvendelser af et lægemiddel, selv når det almindeligvis accepteres af det medicinske samfund, senere har vist sig at være usikre eller ineffektive eller begge dele-nogle gange med ødelæggende konsekvenser for folkesundheden,” siger FDA ‘ s Peddicord.

det er uklart, hvordan FDA ‘ s fokus vil dreje med den næste Administration. Den valgte præsident Donald Trump har lovet, at han i sine første 100 dage ville “skære bureaukratiet hos FDA”, og insidere har spekuleret i, at en Trump-Administration ville løsne agenturets allerede begrænsede tilsyn med off-label-brug.

men selvom lovene forbliver uændrede, så længe off-label–anvendelser er tilladt ved lov, forventer lægerne at fortsætte med at skubbe grænserne for Botoks applikationer-nogle gange i medicinsk fremskridts navn og nogle gange med bemærkelsesværdige resultater.Norman Rosenthal, Maryland-psykiateren, der anbefalede Botoks til sin selvmordspatient, siger, at han har set opadrettede førstehånds. Patienten, overtalt af Rosenthal, fik faktisk Botoks skud på panden og mellem hans bryn. Dage senere fik Rosenthal en e-mail fra patienten. Det var en takkebrev. Endelig skrev patienten, at han havde det bedre.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.