Udgivet i Skriv en kommentar

graviditet kompliceret af Maternal MODY 3 og faderlig MODY 2 Diabetes og efterfølgende hurtigt faldende insulinbehov

abstrakt

baggrund. ‘Mody-Onset diabetes of the Young’ (MODY) eller monogen diabetes tegner sig for ca.1-2% af diabetes og er ofte fejldiagnosticeret som type 1 eller type 2 diabetes. Her rapporterer vi et tilfælde af en 19-årig gravid kvinde med en mody 3-diabetes, der forventer et barn til en far med MODY 2-diabetes. Mulige arvsscenarier er beskrevet, og konsekvenserne af disse scenarier på graviditeten og spædbarnet diskuteres. Derudover blev graviditeten kompliceret af drastisk faldende insulinbehov hos moderen i trimesteren samt for tidlig fødsel og fødsel ved 33+4 ugers drægtighed.

1. Introduktion

monogene former for diabetes menes at være ansvarlige for cirka 2% af alle diabetestilfælde diagnosticeret før 45 år . 80% af tilfældene er fejldiagnosticeret som enten type 1 eller type 2 diabetes, hvilket afspejler manglende lægebevidsthed og / eller adgang til genetisk testning . Ledetråde til diagnosen monogene former for diabetes inkluderer mangel på typiske egenskaber ved type 1-diabetes (ingen autoantistoffer, lavt eller intet insulinbehov fem år efter diagnosen, persistens af stimuleret C-peptid på 4200pmol/L og fravær af diabetisk ketoacidose) eller type 2-diabetes (mangel på fedme, hypertension og dyslipidæmi) i nærvær af en stærk familiehistorie . Der er mindst 13 undertyper af Modenhedsdebut Diabetes hos de unge (MODY), der hidtil er kendt. De er normalt kendetegnet ved en tidlig begyndelse, autosomal dominerende arvemåde og en primær defekt i pancreas-LARP-cellefunktion, hvoraf de mest almindelige er beskrevet i tabel 2. At stille en specifik diagnose af MODY kan have vigtige konsekvenser for patientbehandling, prognose, og genetisk rådgivning. Der er også konsekvenser for håndtering af graviditet hos berørte kvinder. Afhængig af mody-undertypen kan der opstå forskellige komplikationer, og forskellige terapier og overvågningsmuligheder kan gælde .

Her præsenterer vi den sjældne, og tidligere ikke beskrevet, omstændighed af en graviditet, hvor begge ikke-relaterede forældre hver især blev påvirket af en anden autosomal dominerende form for MODY. Resultatet og potentielle kliniske implikationer for både graviditeten og barnet diskuteres.

2. Case Report

Miss S, en 19-årig kvinde, præsenteret for fødselsklinik ved 19 ugers drægtighed til en første konsultation på grund af en allerede eksisterende hepatocyt-nuklear faktor, der forårsager mody 3-diabetes. Patienten var velkendt for pædiatrisk endokrinologi og diabetesbehandling siden en alder af 11 år, da hendes tilstand først blev tydelig gennem tilbagevendende mucosal candidiasis og mild postprandial hyperglykæmi. På grund af en stærk familiehistorie af diabetes (Figur 1) og negativ test for type i-diabetes blev en hnf1a-genmutation mistænkt og efterfølgende bekræftet ved molekylærgenetisk test. Interessant nok havde hun ud over en kendt patogen mutation også en anden missense-variant i HNF1a af usikker klinisk betydning (tabel 1). Patienten blev oprindeligt behandlet med sulfonylurinstof (SU), som for nylig blev skiftet til insulin på grund af stigende hyperglykæmi.

faderlig mutation en kopi af varianten c.698g> a (s.cys233tyr) i ekson 7 af GCK-genet (refsek tiltrædelsesnummer nm_000162)
maternal mutation frameshift mutation C.864delginscc, eller C.864G>C and c.872dupC, (p.Gly292ArgfsX25) in exon 4 of the HNF1α gene (Refseq accession number NM_000545)
Fetal mutation c. (p.1
Table 1

Gene and MODY subtype in the mother Gene Function + Phenotype Prognosis Associated pregnancy implication
HNF1-alpha gene
(MODY 3)
Regulates insulin gene transcription
Reduced insulin secretion/diabetes and marked sensitivity to sulfonylurinstof
progressivt
kan kræve insulin
kan udvikle sekundære komplikationer
ikke forbundet med øget fødselsvægt
Glucokinase (GCK) gen
(MODY 2)
katalyserer omdannelse af glucose til glucose-6-phosphat
reduceret glucosesensor ved beta – celler—Mild diabetes
generelt ikke eller langsomt progressiv
komplikationer sjælden
upåvirket Foster—overskydende føtal vækst, hvis ingen GCK-mutation
påvirket foster-maternel hyperglykæmi vil blive registreret som normalt og resultere i normal vækst
Hnf4-alpha gen
(MODY 1)
nuklear transkriptionsfaktor, der regulerer lever-og pancreasbetacellegenekspression
reduceret insulinsekretion/diabetes og markant følsomhed over for sulfonylurinstof
progressiv
kan kræve insulin
kan udvikle sekundære komplikationer
forbundet med øget fødselsvægt(50% af babyer), kan forårsage neonatal hyperinsulinæmisk hypoglykæmi
hnf1 – beta-gen
(mody 5)
regulerer hnf4-gentranskription
insulinresistens + bredt klinisk spektrum
+/ – urogenitale/pankreatiske anomalier
+/- Pankreatisk eksokrin svigt
+/- udviklingsforsinkelse/indlæringsvanskeligheder
progressiv beta-cellesvigt med diabetes debut omkring puberteten
insulinresistens uden fedme
insulinafhængighed
hos påvirket mor—mulige graviditetskomplikationer forbundet med køns—og livmodermisdannelser, såsom tilbagevendende aborter eller for tidligt fødsel
For berørt Foster-urogenitale misdannelser kan være synlige ved prænatal ultralyd
tabel 2 tilpasset fra .
Table 2
MODY subtypes and pregnancy implications (4 most common subtypes in descending order of frequency).

Figure 1
Family tree paternal Glucokinase mutation .

fosterets far er en 21-årig mand, der også er velkendt for endokrinologi og diabeteshold fra 9 år på grund af vedvarende mild hyperglykæmi og meget signifikant familiehistorie med diabetes (figur 2). Genetisk testning for en glucokinase (GCK) mutation blev udført og bekræftede tilstedeværelsen af MODY 2 diabetes (tabel 1). Efter diagnosen forblev Faderen som forventet asymptomatisk og krævede ingen yderligere behandling.

figur 2
Stamtræ maternal hnf1-ren mutation .

prenatalt blev arvemulighederne beregnet som følger: 25% chance for at være sund uden nogen form for MODY, 25% chance for kun at have MODY 2, 25% chance for at have eneste MODY 3 og 25% chance for at have sammensatte heterosygmutationer for både MODY 2 og MODY 3. Fra et graviditetssynspunkt, der blev lavet en plan for vækstscanninger hver anden uge, der startede kl 24 ugers drægtighed og at gennemgå patienten hver anden uge i kombineret obstetrisk klinik og diabetesklinik. Graviditetsmål er individualiseret i denne klinik, men generelt sigter mod fastende glukose <5mmol/L; 2 timers postprandial <6, 7 mmol/L. hun blev administreret med insulin glargin (Lantus-kar) dagligt og insulin aspart (Novorapid-kar) med måltider, og insulinbehovet steg forsigtigt i løbet af graviditeten fra cirka 0, 75 enheder/kg/dag tidlig graviditet til 0.83 enheder / kg dag ved 28 uger.

På trods af denne relativt lille stigning i dosering faldt hendes HbA1c fra en præ-graviditetsværdi på 68 mmol/mol (8,4%) til 45 mmol/mol efter 18 uger og 35 mmol/mol efter 28 uger. Fra 28 uger blev doserne yderligere reduceret, indtil hun præsenterede for akutafdelingen ved 33+3 ugers drægtighed for hyppig hypoglykæmi. Hun blev indlagt på fødselsafdelingen, og hendes insulin blev gradvist reduceret fra en omtrentlig total daglig insulindosis 0.65 enheder/kg/dag til glargin 4 enheder og 1 enhed aspart pr.18 g kulhydrater sammen med måltider (samlet daglig dosis ca. 0,28 enheder/kg/dag). På grund af det betydelige fald i insulinbehovet blev der rejst betænkeligheder ved, at dette kan skyldes en svigtende fetoplacental enhed. Mod dette udviklede patienten aldrig hypertension, og laboratoriescreening for præeklampsi blev udført flere gange og var altid inden for normale grænser.føtal vækst indtil denne præsentation var blevet målt ved to ugers ultralyd og var på centilen i Australasian Society of Ultrasound in Medicine (ASUM) vækstdiagrammer. I betragtning af den ukendte Betydning af de faldende insulinbehov, to ugers overvågning af føtal velvære via Doppler-målinger blev påbegyndt, hvilket til enhver tid var tilfredsstillende. Patienten modtog 2 doser intramuskulær betamethason 11,4 mg intramuskulært til lungemodning. Ved 34 + 3 ugers svangerskab gik patienten i spontan fødsel og leverede en sund baby pige via pincet, vægt 2,22 kg, APGARs 7, 9 og 10 (henholdsvis 1, 5 og 10 min). Histologisk undersøgelse af moderkagen blev ikke udført. På grund af for tidlig fødsel blev babyen indlagt på den neonatale intensivafdeling og blev udskrevet hjem efter 36+1 ugers levetid. Postnatal genetisk testning hos babyen viste en heterosygøs mutation for den moderlige familiære sandsynlige ikke-patogene hnf1a-genvariant (tabel 1), som er rapporteret i litteraturen med to funktionelle undersøgelser og fundet at være af usikker klinisk betydning . Det er vigtigt, at begge forældres kendte patogene mutationer var fraværende.

3. Diskussion

denne sag præsenterer den ikke tidligere rapporterede chance for, at et barn arver sammensatte heterogene monogene diabetesmutationer fra ikke-relaterede forældre påvirket af to forskellige former for MODY. Dette er informativt og illustrerer en række mulige resultater. I betragtning af at begge forældre er bærere af heterosygøse mutationer, var chancerne for, at fosteret arver den maternelle patogene hnf1a-mutation, 25%. I de fleste tilfælde kan en mor, der er ramt af MODY 3, sikkert behandles med lavdosis sulfonylurinstof under graviditeten som beskrevet ovenfor; virkningsmekanismen er beskrevet andetsteds . Desværre opnåede patienten i vores tilfælde ikke tilstrækkelig glykæmisk kontrol med sulfonylurinstoffer. Det er fortsat uklart, hvorfor dette er tilfældet; en mulighed kan være indflydelsen af moderens mutation (tabel 1), der betragtes som ikke-patologisk. I det tilfælde, hvor mor og foster er påvirket af MODY 3, ville der ikke være yderligere implikationer for fosteret under graviditet bortset fra dem, der er forbundet med diabetes generelt. I modsætning til HNF4A (MODY 1) er mutationer, hnf1a-mutationer ikke forbundet med en øget fødselsvægt .

chancen for, at fosteret arver den faderlige GCK-mutation, var lige så 25%. Patienter med en defekt i en kopi af deres GCK-gen (MODY 2) har fastende hyperglykæmi, der kan være til stede fra fødslen og viser meget lidt forringelse med alderen . Diagnosen stilles ofte tilfældigt, for eksempel under rutinemæssig graviditet svangerskabsdiabetes screening . I en graviditet, hvor moderen er påvirket af MODY 2, vil fosteret ikke arve GCK–mutationen i 50% af tilfældene og vil reagere på moderens hyperglykæmi ved overskydende insulinproduktion og dermed overskydende vækst (med ca .550-700 g). Alternativt, hvis fosteret arver GCK-abnormiteten, vil det føle moderens hyperglykæmi som normalt, producere normale mængder insulin og have normal vækst . Et tilfælde af en mor med MODY 3, der bærer et foster med MODY 2, er ikke beskrevet i litteraturen, og konsekvenserne af dette er derfor ukendte. Imidlertid, ekstrapolering fra scenariet, hvor mor og foster begge er påvirket af MODY 2, et foster med MODY 2 til en mor med MODY 3 ville være i stand til at tolerere moderens hyperglykæmi bedre end et foster uden MODY.

chancerne for, at fosteret arver en MODY 2-og MODY 3-sammensat mutation, var lige så 25%. Denne konstellation er ikke tidligere blevet beskrevet i litteraturen, og derfor er implikationerne af den under graviditet og for fosteret ikke godt beskrevet, men vil sandsynligvis resultere i klassisk MODY 3 til sidst med den yderligere komplikation af et ændret glukosesætpunkt—dette skal tages i betragtning ved indstilling af realistiske glykæmiske mål. Mere normalt eller sjældent forekommer den klinisk mere alvorlige situation med at arve homosygøse mutationer fra en sammenhængende union. Denne senere situation er tidligere blevet rapporteret for en homosygøs GCK-mutation, der fører til permanent neonatal diabetes .

den ukendte ætiologi og relevansen af de dramatisk faldende insulinbehov (FIR) hos vores patient fra 0,83 – 0,28 enheder/kg/dag før 34 ugers drægtighed forårsagede betydelig bekymring blandt teamet af fødselslæger og endokrinologer, der passede hende. Spørgsmålet om, hvorvidt FIR repræsenterer en markør for placentainsufficiens og derfor bør føre til obstetrisk intervention såsom induktion af arbejdskraft, er gentagne gange blevet behandlet i ikke-MODY-litteraturen. En undersøgelse viste, at Gran på 15% øgede risikoen for præeklampsi med mere end 6 gange, og babyer af berørte kvinder var mere tilbøjelige til at blive leveret tidligt ved akut kejsersnit og optaget til NICU. Der var imidlertid ingen forskel i niveauerne af hormoner, der medierede insulinresistens, hvilket er i overensstemmelse med de fleste undersøgelser, der er offentliggjort til dato. Dette ser ikke ud til at understøtte den historiske teori om, at gran er et tegn på placentainsufficiens. De fleste undersøgelser om emnet fandt ikke, at FIR forårsagede noget negativt nyfødt resultat . Imidlertid, alle disse undersøgelser var retrospektive og bortset fra omfattede små patientantal. Baseret på ovenstående fund er den nuværende kliniske anbefaling for alle kvinder, der manifesterer FIR 15%, for øget overvågning og undersøgelse for ugunstige fødselsresultater; dens tilstedeværelse indikerer dog ikke nødvendigvis akut, øjeblikkelig levering . Dette var den eneste prospektive multicenterundersøgelse, der omfattede 158 kvinder og dermed tilstrækkeligt drevet. Der er rapporteret om et stort fald i insulinbehovet (over 50%) i de sidste par uger af to svangerskaber hos en kvinde med type 1-diabetes mellitus. Den første graviditet var ellers begivenhedsløs og leveret spontant kl 39 uger; graviditeten blev kompliceret af præeklampsi, som krævede induktion af arbejdskraft kl 37 uger . Imidlertid, ingen af ovenstående litteratur vedrører mody-påvirkede graviditeter. I dette tilfælde forbliver det som den første rapport usikkert, om de faldende insulinbehov var et produkt af selve graviditeten og mulig underliggende placentadysfunktion, eller om der var en yderligere hnf1-alfa-påvirkning via placentahormoner/graviditet, der direkte påvirker betacellefunktionen.

4. Konklusion

den optimale pleje af gravide patienter med MODY-mutationer er tværfaglig og bør involvere fødselslæger, endokrinologer, genetikere og børnelæger. I en konstellation, hvor begge forældre påvirkes af forskellige mody-mutationer, med ikke-invasiv prænatal test, der dækker flere og flere genetiske tilstande, vil det forhåbentlig være muligt at bestemme prænatalt, om og i hvilket omfang fosteret påvirkes af forældrenes mutation og dermed give optimal rådgivning og graviditetspleje. Betydningen af faldende insulinbehov under graviditet er et debatteret emne i litteraturen, og dets betydning er ikke helt klar til dato. På grund af den lille forekomst af MODY-mutationer i befolkningen er det desuden ikke klart, om de tilgængelige data for GDM og type I og II diabetes let kan ekstrapoleres til MODY-patienter.

datatilgængelighed

ingen data blev brugt til at understøtte denne undersøgelse.

samtykke

familien har givet skriftligt samtykke til offentliggørelsen af denne sagsrapport.

interessekonflikter

forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter vedrørende offentliggørelsen af dette papir.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.