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Behandlung der schweren, widerspenstigen, schweren aphthösen Stomatitis mit Adalimumab

Die rezidivierende aphthöse Stomatitis (RAS) ist eine häufige Erkrankung der Mundschleimhaut, die im Laufe ihres Lebens etwa 1 von 5 Personen betrifft.1 Klinisch manifestieren sich diese Läsionen als schmerzhafte erythematöse Erosionen oder Ulzerationen, typischerweise auf nicht keratinisierter Schleimhaut. RAS-Läsionen werden je nach Größe in 3 Gruppen eingeteilt. Kleinere wiederkehrende aphthöse Geschwüre, die häufigste Sorte, sind schmerzhafte Geschwüre weniger als 1.0 cm im Durchmesser, die auf nicht verhornten Schleimhäuten auftreten. Die zweite Klasse, Major rezidivierende aphthöse Geschwüre, sind im klinischen Erscheinungsbild ähnlich, aber größer (>1,0 cm), schmerzhafter, länger anhaltend und heilen mit Narbenbildung. Die dritte Gruppe ist herpetiforme RAS. Diese schmerzhaften Geschwüre häufen sich häufig an der Unterlippe, heilen ohne Narbenbildung, treten häufiger bei Frauen auf und treten später auf. Die Ätiologie von RAS ist schlecht verstanden und scheint multifaktoriell zu sein. Prädisponierende Faktoren wie Vererbung,2 Trauma,3 emotionaler Stress,4 Reaktivierung des latenten Virus,5 Überempfindlichkeit gegen bestimmte Lebensmittel,6 und Immunglobulin A (IgA) -Mangel7 kann zur Pathogenese einzelner Fälle beitragen. RAS ist typischerweise ein isolierter Befund, kann aber als eine Manifestation einer systemischen Erkrankung auftreten. Assoziierte Krankheiten umfassen Behçet-Syndrom; Reiter-Syndrom; Vitaminmangel; entzündliche Darmerkrankung; Mund- und Genitalgeschwüre mit entzündetem Knorpel (MAGIC) -Syndrom; periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis (PFAPA) -Syndrom; Süßes Syndrom; und zyklische Neutropenie.8 Obwohl die Immunpathogenese von RAS unbekannt ist, deuten die meisten Hinweise darauf hin, dass RAS eine T-Zell-vermittelte Störung ist, die zur Sekretion von Zytokinen führt, die eine zytotoxische Wirkung auf Mundschleimhautzellen haben. Es scheint eine Abnormalität der Zytokinexpression bei Patienten mit RAS zu geben, wobei der Tumornekrosefaktor α (TNF-α) eines der überexprimierten Zytokine ist. Borra et al9 verwendeten eine komplementäre DNA-Microarray-Analyse, um ein Helfer–T-Zell-Subtyp-1-vorherrschendes Immunantwort-Profil in Aphthen-Ulkus-Proben im Vergleich zur Kontroll-Mundschleimhaut zu demonstrieren. Buno et al10 untersuchten das Muster der Zytokin-Boten-RNA-Expression in läsionaler und normaler Schleimhaut von Patienten mit RAS und berichteten über höhere Spiegel der Boten-RNAs des Helfer-T-Zell-Subtyps 1 proinflammatorische Zytokine Interleukin 2, Interferon γ und TNF-α in Läsionsbiopsien von Patienten mit RAS im Vergleich zu Schleimhaut von gesunden Kontrollen. Natah et al11 berichteten, dass TNF-α-haltige Zellen in oralen RAS-Proben zahlreicher waren als in der Mundschleimhaut der Kontrolle. Schließlich zeigten Taylor et al12 eine verstärkte Freisetzung von TNF-α durch periphere Blutmonozyten bei Patienten mit RAS.

Fallbericht
Ein 18-jähriger Mann wurde mit einer 7-jährigen Geschichte von schweren oralen Ulzerationen in unsere Klinik überwiesen. Die Läsionen waren äußerst schmerzhaft, waren im Wesentlichen kontinuierlich vorhanden und heilten mit Narbenbildung ab. Die Geschwüre störten das Essen, Trinken und Sprechen. Es wurde kein Zusammenhang mit Trauma oder Nahrungsaufnahme festgestellt. Die Ergebnisse einer Überprüfung der Symptome waren ansonsten negativ. Insbesondere hatte der Patient keine Symptome des Gastrointestinaltrakts, Fieber oder Schüttelfrost, Augensymptome, Genitalulzerationen oder Risikofaktoren für das humane Immunschwächevirus. Im Mund war kein Amalgam oder Acrylmaterial vorhanden. Die Ergebnisse einer körperlichen Untersuchung ergaben Geschwüre von 1 bis 2 cm Durchmesser mit fibrinösen Basen und erythematösen Rändern, an denen die bukkale und labiale Schleimhaut (Abbildung A), die Zunge, der weiche Gaumen und der Retropharynx beteiligt waren. Ergebnisse einer oralen Biopsie zeigten eine Schleimhautulzeration mit unspezifischer Entzündung. Testergebnisse zur Messung des vollständigen Blutbildes; die Serumvitamine B1, B2, B6 und B12, die Folsäure- und Eisenspiegel im Serum und die antinukleären Antikörper im Serum lagen innerhalb des Referenzbereichs. Die diagnostische Bewertung umfasste auch eine normale Koloskopie und Ösophagogastroduodenoskopie mit normalen zufälligen Schleimhautbiopsieergebnissen und einer normalen funduskopischen Bewertung. Die bisherigen Therapien des Patienten umfassten hochwirksame topische Steroide, topische Tacrolimussalbe, Chlorhexidinspülungen, topisches Tetracyclin, topisches Lidocain, orales Colchicin (0.6 mg zweimal täglich), orales Dapson (125 mg / Tag), orales Azathioprin (250 mg / Tag), orales Sulfasalazin und orales Prednison in Dosen von 10 bis 60 mg. Nur orales Prednison war wirksam gewesen, und die Dosis, die erforderlich war, um die Symptome ausreichend zu lindern, um eine ausreichende orale Einnahme und Sprache zu ermöglichen, hatte in den letzten 3 Jahren durchschnittlich 40 mg / Tag betragen, ohne dass Prednison während dieser Zeit abgesetzt wurde. Trotz dieser Dosis von Prednison trat ein unbeabsichtigter Gewichtsverlust von 40 Pfund sekundär zu einer verminderten oralen Aufnahme auf. Basierend auf den In-vitro-Daten, die eine Hochregulation von TNF–α bei RAS zeigen, und einem früheren Fallbericht, der die Anwendung von Etanercept bei RAS beschreibt,13 haben wir beschlossen, eine therapeutische Studie mit Adalimumab, einem monoklonalen, vollständig humanen Anti-TNF-α-Antikörper, in einer Dosierung von 40 mg durchzuführen subkutan jede zweite Woche injiziert. Zwei Wochen nach der ersten subkutanen Injektion zeigte unser Patient eine klinische Verbesserung der Ulzerationen um 90% (Abbildung B). In den nächsten Wochen waren alle verbleibenden Geschwüre vollständig verheilt. Nach 4 Monaten hatte unser Patient kein Wiederauftreten von Ulzerationen und seine Therapie mit oralem Prednison wurde zum ersten Mal seit 3 Jahren abgebrochen. Unser Plan ist es, zweiwöchentliche Injektionen für einen Zeitraum von 6 Monaten fortzusetzen, und wenn während dieser Zeit kein Wiederauftreten von Ulzerationen auftritt, wird das Intervall zwischen den subkutanen Injektionen verlängert, bis die erforderliche Mindesthäufigkeit der Injektionen erreicht ist.

Kommentar Adalimumab ist ein rekombinanter, vollständig humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch an TNF-α bindet, die Bindung des Zytokins an seine p55- und p75-Rezeptoren verhindert und somit die Aktivität des Zytokins neutralisiert.14 Es ist von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen zugelassen, die unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika angesprochen haben. Die empfohlene Dosierung bei diesen Patienten beträgt 40 mg subkutan jede zweite Woche injiziert. Anti-TNF-α-Therapien haben Erfolg bei der Behandlung von RAS gezeigt. Es wurde gezeigt, dass Pentoxifyllin in einer offenen klinischen Studie die Anzahl wiederkehrender aphthöser Ulzera reduziert.15 Es wurde berichtet, dass Thalidomid bei Patienten mit rezidivierenden aphthösen Ulzera in einer Crossover-Studie im Vergleich zu Placebo eine Remission von bis zu 50% erreichte.16 Jüngste Berichte haben eine erfolgreiche Behandlung von RAS mit TNF-α-Blockern für monoklonale Antikörper gezeigt. Robinson und Guitart13 berichteten über eine 50-jährige Frau mit teilweiser Verbesserung der chronischen RAS nach zweiwöchentlichen subkutanen Injektionen von Etanercept, einem dimeren Fusionsprotein, das den extrazellulären Teil des humanen TNF-Rezeptors (p75) mit dem Fc-Teil von IgG kombiniert. Kaufman et al17 berichteten über eine dramatische Verbesserung der RAS bei Patienten mit Morbus Crohn unter Verwendung einer einzelnen intravenösen Infusion von 5 mg / kg Infliximab, einem chimären monoklonalen TNF-α-IgG1-Antikörper, der aus dem Maus-TNF-α-Rezeptor besteht, der mit dem Fc-Teil von IgG verknüpft ist. Unseres Wissens ist dies der erste Bericht, der die Wirksamkeit von Adalimumab zur Behandlung von RAS belegt. Die Verwendung dieses Mittels hat mehrere Vorteile. Erstens bindet es an TNF-α mit größerer Affinität als Etanercept,18 Bereitstellung einer vollständigeren Blockade von TNF-α. Zweitens wird es subkutan dosiert, was es für Patienten bequemer macht als Infliximab, das eine intravenöse Infusion erfordert. Schließlich ist es ein vollständig humanisiertes Produkt, so dass die Wahrscheinlichkeit einer neutralisierenden Antikörperentwicklung gering ist. Zusammenfassend stellen wir einen Patienten mit schwerem, schwächendem Major RAS vor, der gegenüber mehreren Standardtherapien widerspenstig war. Die Läsionen des Patienten sprachen dramatisch auf subkutane Adalimumab-Injektionen an. Wir glauben, dass dieses Mittel ein signifikantes Potenzial als neuartige Therapie für schwere Fälle von RAS hat.

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