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Schwangerschaft Kompliziert durch mütterlichen MODY-3- und väterlichen MODY-2-Diabetes und anschließenden schnell fallenden Insulinbedarf

Zusammenfassung

Hintergrund. ‚Maturity-Onset Diabetes of the Young‘ (MODY) oder monogener Diabetes macht etwa 1-2% des Diabetes aus und wird häufig fälschlicherweise als Typ-1- oder Typ-2-Diabetes diagnostiziert. Hier berichten wir über einen Fall einer 19-jährigen schwangeren Frau mit einem MODY-3-Diabetes, die ein Kind von einem Vater mit MODY-2-Diabetes erwartet. Mögliche Vererbungsszenarien werden beschrieben und die Auswirkungen dieser Szenarien auf die Schwangerschaft und das Kind werden diskutiert. Darüber hinaus wurde die Schwangerschaft durch einen drastisch sinkenden Insulinbedarf bei der Mutter im Trimester sowie Frühgeburt und Entbindung bei 33+4 Schwangerschaftswochen erschwert.

1. Einleitung

Es wird angenommen, dass monogene Formen von Diabetes für etwa 2% aller vor dem 45. Lebensjahr diagnostizierten Diabetesfälle verantwortlich sind . Etwa 80% der Fälle werden fälschlicherweise als Typ-1- oder Typ-2-Diabetes diagnostiziert, was auf mangelndes ärztliches Bewusstsein und / oder Zugang zu Gentests zurückzuführen ist . Hinweise auf die Diagnose von monogenen Formen von Diabetes sind das Fehlen typischer Merkmale von Typ-1-Diabetes (keine Autoantikörper, niedriger oder kein Insulinbedarf fünf Jahre nach der Diagnose, Persistenz des stimulierten C-Peptids von 4200pmol / l und Fehlen einer diabetischen Ketoazidose) oder Typ-2-Diabetes (Mangel an Fettleibigkeit, Bluthochdruck und Dyslipidämie) bei Vorliegen einer starken Familienanamnese . Es gibt mindestens 13 Subtypen von Reifegrad-Diabetes der Jungen (MODY) bisher bekannt. Sie sind in der Regel durch einen früh einsetzenden, autosomal dominanten Vererbungsmodus und einen primären Defekt der pankreatischen β-Zellfunktion gekennzeichnet , von denen die häufigsten in Tabelle 2 aufgeführt sind. Eine spezifische Diagnose von MODY kann wichtige Auswirkungen auf die Patientenbehandlung, Prognose und genetische Beratung haben. Es gibt auch Auswirkungen auf das Management der Schwangerschaft bei betroffenen Frauen. Abhängig vom MODY-Subtyp können unterschiedliche Komplikationen auftreten und es können unterschiedliche Therapien und Überwachungsoptionen gelten .

Hier präsentieren wir den seltenen und bisher nicht beschriebenen Umstand einer Schwangerschaft, bei der beide nicht verwandten Elternteile jeweils von einer anderen autosomal dominanten Form der MODY betroffen waren. Das Ergebnis und mögliche klinische Auswirkungen auf die Schwangerschaft und das Kind werden diskutiert.

2. Fallbericht

Miss S., eine 19-jährige Frau, wurde in der 19. Schwangerschaftswoche wegen einer bereits bestehenden Hepatozyten-Kernfaktor-α-Mutation (HNF-1α), die MODY-3-Diabetes verursacht, zu einer ersten Konsultation in die Geburtsklinik gebracht. Die Patientin war den pädiatrischen Endokrinologie- und Diabetesdiensten seit dem Alter von 11 Jahren gut bekannt, als sich ihr Zustand zum ersten Mal durch rezidivierende Schleimhautkandidose und leichte postprandiale Hyperglykämie zeigte. Aufgrund einer starken Familienanamnese von Diabetes (Abbildung 1) und negativer Tests auf Typ-I-Diabetes wurde eine HNF1a-Genmutation vermutet und anschließend durch molekulargenetische Tests bestätigt. Interessanterweise hatte sie neben einer bekannten pathogenen Mutation auch eine zweite Missense-Variante in HNF1a von unsicherer klinischer Signifikanz (Tabelle 1). Der Patient wurde zunächst erfolgreich mit dem Sulfonylharnstoff (SU) Gliclazid behandelt, der in jüngerer Zeit aufgrund zunehmender Hyperglykämie auf Insulin umgestellt wurde.

Väterliche Mutation Eine Kopie der Variante c.698G>Eine (p.Cys233Tyr) im Exon 7 des GCK-Gens (Refseq accession number NM_000162)
Mütterliche Mutation Frameshift-Mutation c.864delGinsCC oder c.864G>C and c.872dupC, (p.Gly292ArgfsX25) in exon 4 of the HNF1α gene (Refseq accession number NM_000545)
Fetal mutation c. (p.1
Table 1

Gene and MODY subtype in the mother Gene Function + Phenotype Prognosis Associated pregnancy implication
HNF1-alpha gene
(MODY 3)
Regulates insulin gene transcription
Reduced insulin secretion/diabetes and marked sensitivity to Sulfonylharnstoff
Progressiv
Kann Insulin erfordern
Kann sekundäre Komplikationen entwickeln
Nicht mit erhöhtem Geburtsgewicht assoziiert
Glucokinase (GCK) -Gen
(MODY 2)
Katalysiert die Umwandlung von Glucose in Glucose-6–phosphat
Reduzierte Glukoseerfassung durch Betazellen — Leichter Diabetes
Im Allgemeinen nicht oder langsam progressiv
Komplikationen selten
Nicht betroffener Fötus—Übermäßiges fetales Wachstum, wenn keine GCK-Mutation vorliegt
Betroffener Fötus-mütterliche Hyperglykämie wird als normal empfunden und führt zu normalem Wachstum
HNF4-alpha gen
(MODY 1)
Nuklearer Transkriptionsfaktor, der die Leber- und Pankreas-Beta-Zell-Genexpression reguliert
Reduzierte Insulinsekretion / Diabetes und ausgeprägte Empfindlichkeit gegenüber Sulfonylharnstoff
Progressiv
Kann Insulin erfordern
Kann sekundäre Komplikationen entwickeln
In Verbindung mit erhöhtem Geburtsgewicht (50% der Babys) kann es zu einer hyperinsulinämischen Hypoglykämie bei Neugeborenen kommen
HNF1-Beta-Gen
(MODY 5)
Reguliert die Transkription des HNF4a-Gens
Insulinresistenz + breites klinisches Spektrum
+/- Urogenitale/pankreatische Anomalien
+/- Exokrines Pankreasversagen
+/- Entwicklungsverzögerung / Lernschwierigkeiten
Progressives Betazellversagen mit Diabetes-Beginn um die Pubertät
Insulinresistenz ohne Adipositas
Insulinabhängigkeit
Bei der betroffenen Mutter—mögliche Schwangerschaftskomplikationen im Zusammenhang mit Genital— und Uterusfehlbildungen, wie wiederkehrende Fehlgeburten oder Frühgeburten
Für den betroffenen Fötus-Urogenitale Fehlbildungen können im pränatalen Ultraschall sichtbar sein
Tabelle 2 angepasst von .
Table 2
MODY subtypes and pregnancy implications (4 most common subtypes in descending order of frequency).

Figure 1
Family tree paternal Glucokinase mutation .

Der Vater des Fötus ist ein 21-jähriger Mann, der auch Endokrinologie- und Diabetes-Teams ab dem Alter von 9 Jahren bekannt ist, aufgrund einer anhaltenden leichten Hyperglykämie und einer sehr signifikanten Familienanamnese von Diabetes (Abbildung 2). Genetische Tests auf eine Glucokinase (GCK) -Mutation wurden durchgeführt und bestätigten das Vorhandensein von MODY-2-Diabetes (Tabelle 1). Nach der Diagnose blieb der Vater erwartungsgemäß asymptomatisch und erforderte keine weitere Behandlung.

Abbildung 2
Stammbaum mütterliche HNF1-α-Mutation .

Pränatal wurden angesichts des autosomal dominanten Vererbungsmusters von MODY die Vererbungsmöglichkeiten wie folgt berechnet: 25% Chance, ohne jede Form von MODY gesund zu sein, 25% Chance, nur MODY 2 zu haben, 25% Chance, nur MODY 3 zu haben, und 25% Chance, heterozygote Mutationen sowohl für MODY 2 als auch für MODY 3 zu haben. Aus Sicht der Schwangerschaft, Es wurde ein Plan für zweiwöchentliche Wachstumsscans erstellt 24 Schwangerschaftswochen und um den Patienten alle zwei Wochen in der kombinierten Geburtshilfe- und Diabetesklinik zu überprüfen. Die Schwangerschaftsziele werden in dieser Klinik individuell festgelegt, zielen jedoch im Allgemeinen auf Nüchternglukose ab <5 mmol / l; 2 Stunden postprandial <6.7mmol / L. Sie wurde täglich mit Insulin Glargin (Lantus®) und Insulin Aspart (Novorapid®) zu den Mahlzeiten behandelt, und der Insulinbedarf stieg im Laufe der Schwangerschaft leicht an, von ungefähr 0.75 Einheiten / kg / Tag frühe Schwangerschaft bis 0.83 Einheiten /kg Tag nach 28 Wochen.

Trotz dieses relativ geringen Anstiegs der Dosierung fiel ihr HbA1c von einem Wert vor der Schwangerschaft von 68 mmol / mol (8,4%) auf 45 mmol / mol nach 18 Wochen und 35 mmol / mol nach 28 Wochen. Ab der 28. Schwangerschaftswoche wurden die Dosen weiter reduziert, bis sie nach 33+3 Schwangerschaftswochen wegen häufiger Hypoglykämie in die Notaufnahme kam. Sie wurde in die Geburtsstation eingeliefert und ihr Insulin wurde schrittweise von einer ungefähren täglichen Gesamtinsulindosis reduziert 0.65 Einheiten / kg / Tag zu Glargin 4 Einheiten und 1 Einheit Aspart pro 18 g Kohlenhydrate zu den Mahlzeiten (tägliche Gesamtdosis etwa 0,28 Einheiten / kg / Tag). Angesichts des signifikanten Rückgangs des Insulinbedarfs wurden Bedenken geäußert, dass dies auf eine versagende fetoplazentare Einheit zurückzuführen sein könnte. Vor diesem Hintergrund entwickelte der Patient nie Bluthochdruck, und das Labor-Screening auf Präeklampsie wurde mehrmals durchgeführt und lag immer innerhalb normaler Grenzen.Das fetale Wachstum bis zu dieser Präsentation wurde durch vierzehntägigen Ultraschall gemessen und befand sich auf dem Zentil der Australasian Society of Ultrasound in Medicine (ASUM) Growth Charts. Angesichts der unbekannten Signifikanz des sinkenden Insulinbedarfs wurde mit der zweiwöchentlichen Überwachung des fetalen Wohlbefindens über Doppler-Messungen begonnen, die zu jeder Zeit zufriedenstellend war. Der Patient erhielt 2 Dosen intramuskuläres Betamethason 11,4 mg intramuskulär zur Lungenreifung. Nach 34 + 3 Schwangerschaftswochen ging die Patientin in spontane Wehen und brachte ein gesundes Mädchen mit einer Pinzette, Gewicht 2,22 kg, APGARs 7, 9 und 10 (nach 1, 5 bzw. 10 min) zur Welt. Eine histologische Untersuchung der Plazenta wurde nicht durchgeführt. Aufgrund der Frühgeburt wurde das Baby auf die Neugeborenen-Intensivstation eingeliefert und nach 36+1 Lebenswoche nach Hause entlassen. Postnatale Gentests am Baby zeigten eine heterozygote Mutation für die mütterliche familiäre, wahrscheinlich nicht pathogene HNF1A-Genvariante (Tabelle 1), über die in der Literatur mit zwei funktionellen Studien berichtet wurde und die von unsicherer klinischer Bedeutung war . Wichtig ist, dass beide bekannten pathogenen Mutationen der Eltern fehlten.

3. Diskussion

Dieser Fall stellt die bisher nicht gemeldete Chance dar, dass ein Kind zusammengesetzte heterozygote monogene Diabetes-Mutationen von nicht verwandten Eltern erbt, die von zwei verschiedenen Formen von MODY betroffen sind. Dies ist informativ und veranschaulicht eine Reihe möglicher Ergebnisse. Angesichts der Tatsache, dass beide Elternteile Träger heterozygoter Mutationen sind, betrug die Wahrscheinlichkeit, dass der Fötus die mütterliche pathogene HNF1a-Mutation erbt, 25%. In den meisten Fällen kann eine Mutter, die von MODY 3 betroffen ist, während der gesamten Schwangerschaft sicher mit niedrig dosiertem Sulfonylharnstoff behandelt werden, wie oben beschrieben; Der Wirkmechanismus wurde an anderer Stelle beschrieben . Leider erreichte der Patient in unserem Fall mit Sulfonylharnstoffen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle. Es bleibt unklar, warum dies der Fall ist; eine Möglichkeit könnte der Einfluss der Mutation der Mutter sein (Tabelle 1), die als nicht pathologisch angesehen wird. In dem Fall, in dem Mutter und Fötus von MODY 3 betroffen sind, gibt es keine zusätzlichen Auswirkungen auf den Fötus während der Schwangerschaft als die mit Diabetes im Allgemeinen verbundenen. Im Gegensatz zu HNF4A (MODY 1) -Mutationen sind HNF1A-Mutationen nicht mit einem erhöhten Geburtsgewicht assoziiert .

Die Wahrscheinlichkeit, dass der Fötus die väterliche GCK-Mutation erbt, betrug ebenfalls 25%. Patienten mit einem Defekt in einer Kopie ihres GCK-Gens (MODY 2) haben eine Nüchternhyperglykämie, die von Geburt an vorhanden sein kann und mit zunehmendem Alter nur eine sehr geringe Verschlechterung aufweist . Die Diagnose wird oft nebenbei gestellt, zum Beispiel während des routinemäßigen Schwangerschaftsdiabetes-Screenings . In einer Schwangerschaft, in der die Mutter von MODY 2 betroffen ist, erbt der Fötus die GCK–Mutation in 50% der Fälle nicht und reagiert auf eine mütterliche Hyperglykämie durch übermäßige Insulinproduktion und damit übermäßiges Wachstum (um etwa 550-700 g) . Wenn der Fötus die GCK-Anomalie erbt, erkennt er alternativ die mütterliche Hyperglykämie als normal, produziert normale Insulinmengen und hat normales Wachstum . Ein Fall einer Mutter mit MODY 3, die einen Fötus mit MODY 2 trägt, wurde in der Literatur nicht beschrieben, und daher sind die Auswirkungen davon unbekannt. Ausgehend von dem Szenario, in dem Mutter und Fötus beide von MODY 2 betroffen sind, wäre ein Fötus mit MODY 2 auf eine Mutter mit MODY 3 jedoch in der Lage, eine mütterliche Hyperglykämie besser zu tolerieren als ein Fötus ohne MODY.

Die Wahrscheinlichkeit, dass der Fötus eine Mutation der MODY 2- und MODY 3-Verbindung erbt, betrug gleichermaßen 25%. Diese Konstellation wurde bisher nicht in der Literatur beschrieben und daher sind die Auswirkungen auf die Schwangerschaft und den Fötus nicht gut beschrieben, würden jedoch wahrscheinlich zu einer klassischen MODY 3—Behandlung mit der zusätzlichen Komplikation eines veränderten Glukosesollwerts führen – dies müsste bei der Festlegung realistischer glykämischer Ziele berücksichtigt werden. Häufiger oder seltener tritt die klinisch ernstere Situation auf, homozygote Mutationen von einer blutsverwandten Vereinigung zu erben. Diese spätere Situation wurde bereits für eine homozygote GCK-Mutation berichtet, die zu einem dauerhaften neonatalen Diabetes führt .

Die unbekannte Ätiologie und Relevanz des dramatisch sinkenden Insulinbedarfs (FIR) bei unserer Patientin von 0,83 – 0,28 Einheiten/kg/Tag vor der 34. Die Frage, ob FIR einen Marker für Plazentainsuffizienz darstellt und daher zu geburtshilflichen Eingriffen wie der Einleitung von Wehen führen sollte, wurde in der Nicht-MODY-Literatur wiederholt angesprochen. Eine Studie ergab, dass eine FIR von 15% das Risiko einer Präeklampsie um mehr als das 6-fache erhöhte und die Babys der betroffenen Frauen eher früh durch einen Notfall-Kaiserschnitt entbunden und auf die Intensivstation eingeliefert wurden. Es gab jedoch keinen Unterschied in den Spiegeln der Hormone, die die Insulinresistenz vermitteln, was den meisten bisher veröffentlichten Studien entspricht. Dies scheint die historische Theorie der FIR als Zeichen einer Plazentainsuffizienz nicht zu stützen. Die meisten Studien zu diesem Thema fanden keine nachteiligen neonatalen Ergebnisse . Alle diese Studien waren jedoch retrospektiv und umfassten abgesehen von kleinen Patientenzahlen. Basierend auf den oben genannten Ergebnissen Die aktuelle klinische Empfehlung für alle Frauen, die FIR 15% manifestieren, ist für eine verstärkte Überwachung und Untersuchung auf unerwünschte geburtshilfliche Ergebnisse; Sein Vorhandensein weist jedoch nicht unbedingt auf eine dringende sofortige Entbindung hin . Dies war die einzige prospektive multizentrische Studie mit 158 Frauen und daher ausreichend versorgt. Ein Fall einer starken Abnahme des Insulinbedarfs (über 50%) in den letzten Wochen von zwei Schwangerschaften bei einer Frau mit Typ-1-Diabetes mellitus wurde berichtet. Die erste Schwangerschaft verlief ansonsten ereignislos und spontan nach 39 Wochen; Die Schwangerschaft wurde durch Präeklampsie kompliziert, die nach 37 Wochen die Einleitung der Wehen erforderte . Keine der obigen Literatur bezieht sich jedoch auf MODY-betroffene Schwangerschaften. In diesem Fall bleibt es als erster Bericht ungewiss, ob der sinkende Insulinbedarf ein Produkt der Schwangerschaft selbst und einer möglichen zugrunde liegenden Plazentadysfunktion war oder ob es einen zusätzlichen HNF1-alpha-Affekt über Plazentahormone / Schwangerschaft gab, der sich direkt auf die Betazellfunktion auswirkte.

4. Fazit

Die optimale Versorgung schwangerer Patientinnen mit MODY-Mutationen ist multidisziplinär und sollte Geburtshelfer, Endokrinologen, Genetiker und Kinderärzte einbeziehen. In einer Konstellation, in der beide Elternteile von unterschiedlichen MODY-Mutationen betroffen sind, mit nichtinvasiven pränatalen Tests, die immer mehr genetische Bedingungen abdecken, wird es hoffentlich möglich sein, pränatal festzustellen, ob und in welchem Ausmaß der Fötus von der Mutation der Eltern betroffen ist und somit eine optimale Beratung und Schwangerschaftsbetreuung zu bieten. Die Bedeutung des sinkenden Insulinbedarfs in der Schwangerschaft ist ein diskutiertes Thema in der Literatur und seine Bedeutung ist bisher nicht ganz klar. Darüber hinaus ist aufgrund der geringen Prävalenz von MODY-Mutationen in der Bevölkerung nicht klar, ob die verfügbaren Daten für GDM und Diabetes Typ I und II leicht auf MODY-Patienten extrapoliert werden können.

Datenverfügbarkeit

Zur Unterstützung dieser Studie wurden keine Daten verwendet.

Zustimmung

Die Familie hat der Veröffentlichung dieses Fallberichts schriftlich zugestimmt.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels bestehen.

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