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Singulair Paediatric 4 mg Granules

Pharmacotherapeutic group: Leukotriene receptor antagonist

ATC-code: R03D C03

Mechanism of action

The cysteinyl leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4) are potent inflammatory eicosanoids released from various cells including mast cells and eosinophils. Diese wichtigen proasthmatischen Mediatoren binden an Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren (CysLT), die in den menschlichen Atemwegen vorkommen, und verursachen Atemwegsaktionen, einschließlich Bronchokonstriktion, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Rekrutierung von Eosinophilen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Montelukast ist ein oral wirksamer Wirkstoff, der mit hoher Affinität und Selektivität an den CysLT1-Rezeptor bindet. In klinischen Studien hemmt Montelukast die Bronchokonstriktion aufgrund von inhaliertem LTD4 in Dosen von nur 5 mg. Bronchodilatation wurde innerhalb von 2 Stunden nach oraler Verabreichung beobachtet. Der durch einen β-Agonisten verursachte Bronchodilatationseffekt war additiv zu dem durch Montelukast verursachten. Die Behandlung mit Montelukast hemmte sowohl die Bronchokonstriktion in der Früh- als auch in der Spätphase aufgrund der Antigenherausforderung. Montelukast senkte im Vergleich zu Placebo die peripheren Eosinophilen im Blut bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten. In einer separaten Studie verringerte die Behandlung mit Montelukast signifikant die Eosinophilen in den Atemwegen (gemessen im Sputum). Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 14 Jahren senkte Montelukast im Vergleich zu Placebo die Eosinophilen im peripheren Blut und verbesserte gleichzeitig die klinische Asthmakontrolle.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In Studien an Erwachsenen zeigte Montelukast, 10 mg einmal täglich, im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen des morgendlichen FEV1 (10, 4% gegenüber 2, 7% gegenüber dem Ausgangswert), der maximalen exspiratorischen Flussrate (PEFR) (24, 5 l / min gegenüber 3, 3 l / min gegenüber dem Ausgangswert) und eine signifikante Abnahme des gesamten β-Agonisteneinsatzes (-26, 1% gegenüber -4, 6% gegenüber dem Ausgangswert). Die Verbesserung der vom Patienten berichteten Tages- und Nachtwerte für Asthmasymptome war signifikant besser als bei Placebo.

Studien an Erwachsenen zeigten die Fähigkeit von Montelukast, die klinische Wirkung von inhalativem Kortikosteroid zu verstärken (% ige Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für inhalatives Beclomethason plus Montelukast vs. Beclomethason für FEV1: 5, 43% vs. 1, 04%; β-Agonistenanwendung: -8, 70% vs. 2, 64%). Im Vergleich zu inhalativem Beclomethason (200 µg zweimal täglich mit einem Spacer-Gerät) zeigte Montelukast ein schnelleres anfängliches Ansprechen, obwohl Beclomethason über die 12-wöchige Studie einen größeren durchschnittlichen Behandlungseffekt aufwies (% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Montelukast vs. Beclomethason für FEV1: 7, 49% vs. 13, 3%; β-Agonistenanwendung: -28, 28% vs. -43, 89%). Im Vergleich zu Beclomethason erreichte jedoch ein hoher Prozentsatz der mit Montelukast behandelten Patienten ein ähnliches klinisches Ansprechen (z., 50% der mit Beclomethason behandelten Patienten erreichten eine Verbesserung des FEV1 von ungefähr 11% oder mehr gegenüber dem Ausgangswert, während ungefähr 42% der mit Montelukast behandelten Patienten das gleiche Ansprechen erreichten).

In einer 8-wöchigen Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 14 Jahren verbesserte Montelukast 5 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo die Atemfunktion signifikant (FEV1 8,71% vs. 4,16% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert; AM PEFR 27,9 L/ min vs. 17,8 l/min Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) und verringerte die Anwendung von β-Agonisten „nach Bedarf“ (-11,7% vs. +8,2% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert).

In einer 12-monatigen Studie, in der die Wirksamkeit von Montelukast mit inhalativem Fluticason bei der Asthmakontrolle bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 14 Jahren mit leicht anhaltendem Asthma verglichen wurde, war Montelukast Fluticason bei der Erhöhung des Prozentsatzes der asthmarettungsfreien Tage (RFDs), dem primären Endpunkt, nicht unterlegen. Gemittelt über den 12-monatigen Behandlungszeitraum stieg der Prozentsatz der Asthma-RFDs von 61, 6 auf 84, 0 in der Montelukast-Gruppe und von 60, 9 auf 86, 7 in der Fluticason-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Gruppen im mittleren Anstieg des Prozentsatzes der Asthma-RFDs war statistisch signifikant (-2, 8 mit einem 95% -KI von -4, 7, -0, 9), jedoch innerhalb der vordefinierten Grenze klinisch nicht minderwertig. Sowohl Montelukast als auch Fluticason verbesserten auch die Asthmakontrolle bei sekundären Variablen, die über den 12-monatigen Behandlungszeitraum beurteilt wurden:

FEV1 stieg von 1,83 L auf 2,09 L in der Montelukast-Gruppe und von 1,85 L auf 2,14 L in der Fluticason-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Gruppen im mittleren Anstieg des FEV1 betrug -0,02 L mit einem 95% igen KI von -0,06, 0,02. Der mittlere Anstieg gegenüber dem Ausgangswert in % des vorhergesagten FEV1 betrug 0,6% in der Montelukast-Behandlungsgruppe und 2,7% in der Fluticason-Behandlungsgruppe. Der Unterschied im LS-Mittelwert für die Änderung des% igen vorhergesagten FEV1 gegenüber dem Ausgangswert war signifikant: -2, 2% mit einem 95% -KI von -3, 6, -0, 7.

Der Prozentsatz der Tage mit β-Agonisten verringerte sich von 38,0 auf 15,4 in der Montelukast-Gruppe und von 38,5 auf 12,8 in der Fluticason-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Gruppen in den LS-Mitteln für den Prozentsatz der Tage mit β-Agonisten war signifikant: 2, 7 mit einem 95% -KI von 0, 9, 4, 5.

Der Prozentsatz der Patienten mit einem Asthmaanfall (ein Asthmaanfall ist definiert als eine Phase der Verschlechterung des Asthmas, die eine Behandlung mit oralen Steroiden, einen außerplanmäßigen Arztbesuch, einen Notarztbesuch oder einen Krankenhausaufenthalt erforderte) betrug 32,2 in der Montelukast-Gruppe und 25,6 in der Fluticason-Gruppe; die Odds Ratio (95% -KI) war signifikant: gleich 1,38 (1,04, 1,84).

Der Prozentsatz der Patienten mit systemischer (hauptsächlich oraler) Kortikosteroidanwendung während des Studienzeitraums betrug 17,8% in der Montelukast-Gruppe und 10,5% in der Fluticason-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Gruppen in den LS-Mitteln war signifikant: 7, 3% mit einem 95% -KI von 2, 9; 11, 7.

In einer 12-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren verbesserte Montelukast 4 mg einmal täglich die Parameter der Asthmakontrolle im Vergleich zu Placebo, unabhängig von der begleitenden Therapie (inhalative / vernebelte Kortikosteroide oder inhalatives / vernebeltes Natriumcromoglycat). Sechzig Prozent der Patienten erhielten keine andere Controller-Therapie. Montelukast verbesserte die Symptome tagsüber (einschließlich Husten, Keuchen, Atembeschwerden und Aktivitätseinschränkung) und nachts im Vergleich zu Placebo. Montelukast verringerte auch die Verwendung von β-Agonisten „nach Bedarf“ und die Corticosteroid-Rescue zur Verschlechterung von Asthma im Vergleich zu Placebo. Patienten, die Montelukast erhielten, hatten mehr Tage ohne Asthma als Patienten, die Placebo erhielten. Ein Behandlungseffekt wurde nach der ersten Dosis erreicht.

In einer 12-monatigen, placebokontrollierten Studie an pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit leichtem Asthma und episodischen Exazerbationen reduzierte Montelukast 4 mg einmal täglich signifikant (p≤ 0, 001) die jährliche Rate von Asthma-Exazerbationsepisoden (EE) im Vergleich zu Placebo (1, 60 EE vs. 2, 34 EE), . Die prozentuale Reduktion der jährlichen EE-Rate betrug 31,9% mit einem 95%-KI von 16,9; 44,1.

In einer placebokontrollierten Studie an pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren, die intermittierendes Asthma hatten, aber kein anhaltendes Asthma hatten, wurde die Behandlung mit Montelukast über einen Zeitraum von 12 Monaten entweder als einmal tägliches 4-mg-Regime oder als eine Reihe von 12-tägigen Kursen verabreicht, die jeweils begonnen wurden, wenn eine Episode intermittierender Symptome begann. Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten beobachtet, die mit Montelukast 4 mg oder Placebo in der Anzahl der Asthmaepisoden behandelt wurden, die in einem Asthmaanfall gipfelten, definiert als eine Asthmaepisode, die die Inanspruchnahme von Gesundheitsressourcen wie einen außerplanmäßigen Besuch in einer Arztpraxis, einer Notaufnahme oder einem Krankenhaus erfordert; oder Behandlung mit oralem, intravenösem oder intramuskulärem Kortikosteroid.

Die Wirksamkeit von Montelukast wird bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 2 Jahren durch Extrapolation aus der nachgewiesenen Wirksamkeit bei Patienten ab 2 Jahren mit Asthma belegt und basiert auf ähnlichen pharmakokinetischen Daten sowie der Annahme, dass der Krankheitsverlauf, die Pathophysiologie und die Wirkung des Arzneimittels in diesen Populationen im Wesentlichen ähnlich sind.

Eine signifikante Reduktion der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion (EIB) wurde in einer 12-wöchigen Studie bei Erwachsenen nachgewiesen (maximaler Rückgang des FEV1 um 22, 33% für Montelukast gegenüber 32, 40% für Placebo; zeit bis zur Erholung innerhalb von 5% des Ausgangswertes FEV1 44,22 min versus 60,64 min). Dieser Effekt war während des gesamten 12-wöchigen Studienzeitraums konsistent. Eine Reduktion der EIB wurde auch in einer Kurzzeitstudie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 14 Jahren gezeigt (maximaler Abfall des FEV1 18,27% vs. 26,11%; Zeit bis zur Genesung innerhalb von 5% des Ausgangswertes des FEV1 17,76 min vs. 27,98 min). Die Wirkung wurde in beiden Studien am Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls nachgewiesen.

Bei Aspirin-sensitiven Asthmatikern, die gleichzeitig inhalative und/ oder orale Kortikosteroide erhielten, führte die Behandlung mit Montelukast im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Asthmakontrolle (FEV1 8, 55% gegenüber -1, 74% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und Abnahme des gesamten β-Agonisteneinsatzes -27, 78% gegenüber 2, 09% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert).

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