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Wissenschaftler brechen die Regeln der Fortpflanzung, indem sie Mäuse von gleichgeschlechtlichen Eltern züchten

Um ein Säugetier zu machen, braucht man ein Ei und ein Sperma. Diese beiden erforderlichen genetischen Inputs haben, historisch, bedeutete, dass Versuche, Nachkommen aus männlich-Männlich- oder weiblich-Weiblich-Kopplungen zu zeugen, nicht gestartet werden konnten. Aber indem sie die Grenzen zwischen Eizelle und Sperma mit genetischer Veränderung verwischen, helfen uns Wissenschaftler jetzt, die Regeln der Säugetierreproduktion zu brechen.Gestern berichtete ein Forscherteam der Chinesischen Akademie der Wissenschaften in der Zeitschrift Cell Stem Cell über die Geburt gesunder Nachkommen gleichgeschlechtlicher Mauseltern. Indem die Wissenschaftler die Genome von Eiern so modifizierten, dass sie denen von Spermien ähnelten, und umgekehrt, konnten sie eine große Hürde bei der biologischen Reproduktion überwinden. Welpen aus weiblich-weiblichen Gewerkschaften überlebten bis ins Erwachsenenalter, wurden sogar selbst Mütter, und kurzlebige Babys wurden von einem Vater-Vater-Duo begrüßt.

„Das ist unglaublich beeindruckend“, sagt Ava Mainieri, Biologin, die an der Harvard University die Genetik der Fortpflanzung studiert. „Diese Technologie hat ungefähr eine Million Implikationen für die Zukunft.“Die Forscher konnten eine langjährige Herausforderung bei der Erzeugung von Säugetieren mit gleichgeschlechtlichen Eltern überwinden. Typischerweise benötigt ein Säugetierembryo zwei Genome, die jeweils ein Manuskript mit genetischen Anweisungen von Mutter oder Vater enthalten. Auf diese Weise erbt der Fötus zwei Kopien jedes einzelnen Gens. Aber für viele Gene verstummt entweder die Kopie von Mama oder Papa. Ganze Regionen eines Genoms können heruntergefahren werden, während dieselben Teile des genetischen Codes des anderen Elternteils intakt bleiben.

„Wenn DNA-Nukleotide ein Text sind, können Sie sich als Leerzeichen oder Interpunktion vorstellen, die einem so komplizierten Text Bedeutung verleihen“, erklärt Mainieri, der nicht an der Forschung beteiligt war.

Eine stolze Mama Maus mit ihrem Nachwuchs. Die Muttermaus auf diesem Foto wurde von zwei Müttern geboren und lebte, was Wissenschaftler für ein normales, gesundes Leben hielten.
Eine stolze Mama Maus mit ihrem Nachwuchs. Die Muttermaus auf diesem Foto wurde von zwei Müttern geboren und lebte, was Wissenschaftler für ein normales, gesundes Leben hielten. (Le-Yun Wang / Chinesische Akademie der Wissenschaften)

Die Herausforderung besteht darin, dass diese Leerzeichen und Interpunktionen in jedem Genom korrekt ausgerichtet werden müssen — etwas, das natürlich bei männlich-weiblichen Eltern passiert. Dieses knifflige Phänomen wird als genomische Prägung bezeichnet und ist für die Reproduktion von Säugetieren von entscheidender Bedeutung. Wenn die Kopien beider Elternteile eines dieser normalerweise „eingeprägten“ Gene versehentlich eingeschaltet werden, können die Folgen katastrophal sein und Föten hervorbringen, die an Größe zunehmen, Schwierigkeiten haben, Nährstoffe zu erhalten, oder sogar überhaupt nicht zur Welt kommen.Für Wissenschaftler, die versuchen, Säugetiere mit gleichgeschlechtlichen Eltern zu züchten, stellt der notwendige Prozess der genomischen Prägung eine große Hürde dar. Um die Mitte des 20.Jahrhunderts, als Wissenschaftler einige der ersten Versuche unternahmen, Mausembryonen mit zwei weiblichen Genomen zu produzieren, dauerte es nicht lange, bis die Mathematik der Verschmelzung von Eiern chaotisch wurde. Beide Hälften der genetischen Anweisungen spiegelten die mütterliche Prägung wider, deaktivierten und aktivierten dieselben Regionen des Genoms — und ohne den väterlichen Teil der Gleichung wurden einige Gene überexprimiert, während andere nie richtig eingeschaltet wurden.

In jüngerer Zeit beschloss eine Kohorte von Forschern der Chinesischen Akademie der Wissenschaften unter der Leitung der leitenden Autoren Wei Li, Qi Zhou und Bao-Yang Hu, ein neues Instrumentarium auszuprobieren, um das Problem anzugehen. Die Maximierung ihrer Chancen, gesunde Nachkommen von gleichgeschlechtlichen Eltern zu produzieren, bedeutete, mit den am wenigsten geprägten Zellen zu beginnen – Zellen, die noch keine Interpunktion im genetischen Code hatten. So erzeugten die Forscher einen ungewöhnlichen Satz von Eiern und Spermien, indem sie einige der aufgedruckten Markierungen auf dem Genom löschten und im Wesentlichen die Uhr auf diesen Fortpflanzungszellen zurückdrehten, bis sie dem unbearbeiteten ersten Entwurf des genetischen Manuskripts ähnelten.

Bewaffnet mit einem Arsenal „sauberer“ Zellen machten sich die Forscher daran, bimaternale Mäuse zu züchten. Um Männlichkeit nachzuahmen, fügten sie einer sauberen Eizelle ihre eigene Version der väterlichen Prägung hinzu und schnitten drei bekannte geprägte Regionen aus ihrem Genom. Diese Technik löschte im Wesentlichen ganze Absätze oder Kapitel aus dem genetischen Manuskript des Eies und verwandelte es in eine Fortpflanzungszelle, die eher wie ein Sperma funktionierte. Anschließend injizierten sie die neu manipulierte Zelle in ein normales Ei einer anderen weiblichen Maus.

Zu ihrem Erstaunen wurden 14 Prozent dieser bimaternalen Embryonen — insgesamt 29 Mäuse — gesunde Frauen geboren (ohne ein Y-Chromosom im Fortpflanzungsmix waren Männer eine garantierte Nicht-Identität). Einige der bimaternalen Mäuse wuchsen sogar auf, um ihre eigenen gesunden Welpen zur Welt zu bringen (diesmal durch ein natürlicheres Mittel der Empfängnis). Soweit die Forscher sagen konnten, waren die vaterlosen Mäuse körperlich und verhaltensmäßig gesund — aber Zhou weist darauf hin, dass es bei diesen Mäusen Mängel geben könnte, die das Team noch nicht entdeckt hat.

Eine noch größere Herausforderung zeichnete sich ab – bipaternale Mäuse. Ein Mauswelpe mit zwei Müttern war 2004 zum ersten Mal gezüchtet worden (allerdings mit viel geringeren Erfolgsraten als die neueste Arbeit). Vaterlose Mäuse waren in gewisser Weise alte Nachrichten. Mutterlose Mäuse hingegen wären „erstaunlich“, sagt Hugo Creeth, dessen unabhängige Arbeit an der Cardiff University sich auch auf genetische Prägungen konzentriert.Laut der Entwicklungsbiologin Marisa Bartolomei von der University of Pennsylvania besteht eine der größten Herausforderungen bei der Geburt einer Maus mit genetischem Material von zwei Männern darin, dass das Genom der Mutter viel mehr geprägt werden muss, damit es sich richtig mit dem des Vaters verbindet. Die zusätzliche Arbeit, die erforderlich ist, damit sich ein männliches Genom wie ein weibliches Genom verhält, kann Teil des Grundes sein, warum die Fortpflanzung in der Natur zu weiblich-weiblichen Kopplungen neigt. (Während einige Reptilien, Amphibien und Fische in der Lage sind, sich nur mit Frauen zu paaren, hat nur eine Art – der Zebrafisch — jemals Nachkommen ohne mütterlichen Input und nur in einem Labor hervorgebracht).

“ Im Vergleich zur bimaternalen Reproduktion müssen an der bipaternalen Reproduktionsbarriere mehr Hindernisse überwunden werden“, sagt Li.

Trotz der Herausforderungen konnten die Forscher lebende Nachkommen nur mit DNA von zwei männlichen Eltern erzeugen. Eine modifizierte Samenzelle hatte sechs genetische Regionen entfernt, um sie einem weiblichen Genom ähnlicher zu machen, und wurde dann mit normalen Spermien in einem leeren weiblichen Ei kombiniert. (Leer oder nicht, ein Eiergehege ist immer noch notwendig, um Sperma und Sperma zusammenzubringen.) Diese seltsamen Hybridembryonen – wörtliche Eierschalen, die doppelte Dosen väterlicher DNA enthielten – wurden dann in eine Leihmutter übertragen.

Wissenschaftler können Mäuse mit zwei Vätern züchten, aber sie werden mit schweren Defekten geboren und überleben nicht bis zum Erwachsenenalter.'t survive to adulthood.
Wissenschaftler können Mäuse mit zwei Vätern züchten, aber sie werden mit schweren Defekten geboren und überleben nicht bis zum Erwachsenenalter. (Le-Yun Wang / Chinesische Akademie der Wissenschaften)

Knapp über ein Prozent der Nachkommen überlebten. Leider wurden alle Welpen mit schweren Defekten geboren und starben fast sofort. Als die Forscher eine siebte geprägte Region aus den bearbeiteten Samenzellen entfernten, verdoppelten sie jedoch die Überlebensrate. Die Welpen wuchsen immer noch nicht bis zum Erwachsenenalter, aber trotzdem hatte die Methode funktioniert, und die kurzlebige Lebensfähigkeit der Nachkommen war monumental.

„Dies zeigt wirklich, dass das Prägen der Block für die uniparentale Entwicklung ist“, sagt Bartolomei. „Wir kennen es aus mütterlicher Sicht, aber jetzt, mit den Bipaternalen, ist es eine Premiere.“

Laut Li besteht der nächste Schritt darin, die Langlebigkeit von bipaternalen Mäusen zu verbessern. Es ist immer noch nicht klar, was die Mäuse mit zwei genetischen Vätern tötet — es ist möglich, dass es andere kritisch geprägte Regionen gibt, die noch genetisch „verwaltet“ werden müssen, sagt Bartolomei.Tatsächlich ist es ein Wunder, dass so wenige genetische Manipulationen ausreichten, um das Genom eines Geschlechts in etwas zu verwandeln, das dem anderen ähnelt. Es gibt über 150 Gene, von denen angenommen wird, dass sie in Mäusen eingeprägt sind — und die Liste wächst ständig —, aber nicht jedes einzelne dieser Gene ist entscheidend für die Geburt lebender Nachkommen.

Während die neuartige Gentechnik zur Züchtung von gleichgeschlechtlichen Mäusen funktionierte, warnt Mainieri, dass es einen „riesigen, riesigen Schritt“ erfordern würde, diese Experimente bei anderen Säugetieren, einschließlich Menschen, zu wiederholen. Obwohl Li, Zhou, Hu und ihre Kollegen bestrebt sind, eines Tages zu Primaten überzugehen, gibt es keine Garantie dafür, dass die Markups im genetischen Manuskript einer Spezies leicht in das einer anderen übersetzt werden können.

Dennoch bedeuten diese neuen Erkenntnisse einen Durchbruch im Verständnis der Wissenschaftler für die Rolle des genomischen Prägens bei der Reproduktion von Säugetieren. Selbst wenn mutterlose oder vaterlose Babys nicht am Horizont stehen, könnte das einfache Verständnis dieser genetischen Macken unseren medizinischen Ansatz verändern.“Mit diesem Wissen haben wir die Fähigkeit, die Sätze oder Absätze auf eine Weise zu lesen, die wir noch nie zuvor hatten“, sagt Mainieri. „Und das ist riesig.”

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