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Botox: El Medicamento Que Lo Trata Todo

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Ilustración fotográfica por TIEMPO

Durante una sesión de terapia reciente, uno de los clientes habituales del Dr. Norman Rosenthal dijo que estaba considerando suicidarse. No era la primera vez que el paciente había entretenido la idea, y a pesar de que estaba tomando antidepresivos y siempre se mantenía al día con sus citas, Rosenthal, un psiquiatra con licencia con una consulta privada en North Bethesda, Md., quería ofrecerle a su paciente algo más.

«Creo que deberías ponerte Botox», le dijo Rosenthal. «Deberías programar una cita de camino a casa.»

Fue un consejo peculiar de un psiquiatra, pero no sin precedentes. En 2014, Rosenthal, profesor clínico de psiquiatría en la Facultad de Medicina de la Universidad de Georgetown, y el Dr. Eric Finzi, profesor asistente de psiquiatría en la Escuela de Medicina George Washington, publicó un estudio que muestra que cuando las personas con depresión mayor reciben Botox, reportan menos síntomas seis semanas después que las personas que recibieron inyecciones de placebo. «Siempre estoy atento a las cosas que son inusuales e interesantes para la depresión», dice Rosenthal, quien es ampliamente considerado un experto en la afección. «He encontrado que el botox es útil, pero aún no es convencional.»

Tampoco está aprobado por los Estados Unidos. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para la depresión, no es que eso impida que los médicos la receten de esa manera. Tal uso fuera de la etiqueta del Botox, como el de cualquier medicamento aprobado por la FDA, es legal en los Estados Unidos.Esto se debe a que una vez que un medicamento ha sido aprobado por la FDA para una afección, los médicos con licencia pueden recetarlo para cualquier problema médico que crean que podría beneficiarse, independientemente de si se ha demostrado que funciona para esa afección.

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Ahora, gracias en gran parte al uso fuera de etiqueta, el Botox, el suavizador de arrugas que explotó como un fenómeno cultural y un triunfo médico, se está redactando cada vez más para problemas que van mucho más allá del cosmético. La depresión sufrida por el paciente de Rosenthal es solo un ejemplo en una lista que incluye todo, desde sudoración excesiva y espasmos en el cuello hasta vejigas con fugas, eyaculación precoz, migrañas, manos frías e incluso la peligrosa afección cardíaca de la fibrilación auricular después de una cirugía cardíaca, entre otras. La gama de afecciones para las que los médicos ahora usan Botox es vertiginosa, lo que refleja las características únicas del medicamento, así como las estrategias únicas de la industria farmacéutica para crear un éxito de taquilla.

El botox es una neurotoxina derivada de la bacteria Clostridium botulinum. Ingerido en alimentos contaminados, puede interferir con los músculos clave del cuerpo, causando parálisis e incluso la muerte. Pero cuando se inyecta en pequeñas dosis en áreas específicas, puede bloquear las señales entre los nervios y los músculos, lo que hace que los músculos se relajen. Así es como suaviza las arrugas: cuando inmovilizas los músculos que rodean las líneas finas, es menos probable que esas líneas se muevan, lo que las hace menos notorias. También es por eso que está aprobado por la FDA para tratar una vejiga hiperactiva: El botox puede prevenir contracciones musculares involuntarias que pueden hacer que las personas sientan que tienen que orinar incluso cuando no lo hacen.

En 2015, el Botox, producido por el fabricante farmacéutico Allergan, generó ingresos globales de 2 2.45 mil millones, más de la mitad de los cuales provenían de usos terapéuticos en lugar de cosméticos. Es probable que esos ingresos no simbólicos se disparen en los próximos años a medida que los médicos prueben el Botox para usos aún más no especificados en la etiqueta y a medida que Allergan realice estudios propios.

«En la mayoría de estos casos, son los médicos de primera línea los que comienzan a usar Botox fuera de etiqueta, y luego vemos el tratamiento de cosas para las que nunca esperábamos que funcionara la toxina», dice Min Dong, investigadora de la Escuela de Medicina de Harvard que estudia las toxinas botulínicas en el laboratorio y no tiene vínculos financieros con Allergan. «Me reúno con médicos que están usando la toxina en todas partes, para enfermedades que nunca conocerías.»

El potencial de la droga es enorme, pero no está exento de riesgos. La mayoría de los expertos con los que hablé están de acuerdo en que en pequeñas dosis, el botox es seguro cuando lo administra un profesional con licencia, pero no todos están de acuerdo en que su seguridad se extienda a todos sus nuevos usos no etiquetados.

En los últimos años, se han presentado varias demandas judiciales de alto perfil contra Allergan en las que los demandantes afirmaron que los usos no autorizados, para dolencias que incluyen síntomas de parálisis cerebral de un niño, por ejemplo, o temblores en las manos de un adulto, resultaron en efectos secundarios perjudiciales duraderos. Sin embargo, la aceptación del medicamento en un número creciente de consultorios médicos en todo el mundo y el crecimiento de sus ingresos no muestran signos de desaceleración.

Es un arco notable para una droga que hace solo unos años se asociaba con cócteles de Hollywood donde los invitados venían a por Bellinis y se iban con la frente llena de inyecciones de Botox. Destaca los avances que pueden ocurrir cuando los médicos, en busca de nuevas terapias para sus pacientes, exploran nuevos usos creativos para medicamentos aprobados, básicamente, experimentos del mundo real que tienen lugar en gran medida fuera del alcance de los reguladores federales. Esto, a su vez, plantea interrogantes sobre los riesgos de distribuir medicamentos de formas que no han sido examinadas por completo. Pero pasa todo el tiempo.

El medicamento ha recorrido un largo camino desde que se descubrió por primera vez su capacidad para suavizar las arrugas faciales, por accidente. En la década de 1970, el oftalmólogo Dr. Alan B. Scott comenzó a estudiar la toxina como terapia para personas con una afección médica que las hacía bizcas. «Algunos de estos pacientes que venían bromeaban y decían:’ Oh, Doctor, he venido a sacar las líneas.»Y me reiría, pero realmente no estaba sintonizado con el aspecto práctico y valioso de eso», dijo Scott a CBS en 2012. Scott nombró a la droga Oculinum y formó una compañía con el mismo nombre en 1978. En 1989 recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del estrabismo (el trastorno de ojos cruzados) y los espasmos anormales de los párpados.

Dos años más tarde, Allergan compró Oculinum por 9 9 millones y cambió el nombre del medicamento a Botox. En ese momento, Allergan era principalmente una empresa de cuidado ocular que vendía productos como limpiadores de lentes de contacto y soluciones recetadas para ojos secos, lo que generó alrededor de 5 500 millones en ventas anuales. Allergan dice que vio el Botox como un medicamento para una población de nicho: se estima que el 4% de las personas en los Estados Unidos han cruzado los ojos, para lo cual el medicamento fue aprobado inicialmente, y Allergan hizo alrededor de $13 millones en ventas del medicamento a finales de 1991.

En 1998, David E. I. Pyott se convirtió en CEO de Allergan. Estaba entusiasmado con el potencial de reducción de arrugas del Botox, dice, e impulsó a la compañía a realizar una serie de estudios sobre el tema. En 2002, el Botox obtuvo la aprobación de la FDA para las llamadas líneas de expresión (arrugas entre las cejas), marcando la primera vez que un medicamento farmacéutico recibió luz verde para un propósito estrictamente cosmético. En 2001, el año anterior a la aprobación del Botox para las arrugas, generó alrededor de 310 millones de dólares en ventas. En 2013, el año en que se aprobó para la vejiga hiperactiva, Allergan reportó casi 2 2 mil millones en ingresos por Botox.

En poco más de una década, el número de personas en los Estados Unidos que recibieron inyecciones cosméticas de toxina botulínica tipo A, principalmente de Botox, pero también de otra marca llamada Dysport, que controla menos del 10% del mercado, explotó. De 2000 a 2015, el uso de toxinas para las arrugas aumentó un 759%. También se convirtió en un fenómeno cultural, generando fiestas de Botox, bromas de los Simpsons e incluso tarjetas de felicitación. En 2008, Samantha, personaje de Sex and the City, bromeó: «Realmente no creo en el matrimonio. Ahora el botox, por otro lado, funciona siempre.»

Pero hoy en día son los usos médicos de la droga los que son el gran generador de dinero, en parte porque los médicos están manejando mejor cómo usarlo. La toxina botulínica tipo A es una de las siete neurotoxinas producidas a partir de Clostridium botulinum. Contraer botulismo es una mala noticia: puede causar visión borrosa, problemas persistentes para tragar y cosas peores. En un caso reciente, cerca de 30 personas fueron hospitalizadas en Ohio en 2015 después de asistir a una comida de la iglesia. Una persona murió. El brote se atribuyó en última instancia a una ensalada de papas hecha de papas enlatadas caseras incorrectamente que albergaban la bacteria. Dado su nivel de toxicidad, algunos países incluso han explorado su posible uso como arma biológica.

Con Botox, sin embargo, la dosis hace el veneno. En medicina, se usa en cantidades tan pequeñas que la mayoría de los expertos lo consideran seguro. «Es fascinante», dice Dong, el investigador de Harvard. «Estas son las sustancias más tóxicas conocidas por el hombre, y también son las toxinas más útiles que se usan en la medicina en este momento.»

El botox actúa inmovilizando temporalmente la actividad muscular. Lo hace bloqueando la comunicación nervio-músculo, lo que hace que los músculos inyectados no se contraigan. La actividad muscular paralizante es la forma en que el Botox puede estabilizar una mirada perdida, eliminar un espasmo en los párpados o detener la señalización de los nervios que estimulan el sudor en la axila de una persona.

También se ha demostrado que el botox previene las migrañas crónicas, pero no está claro exactamente por qué funciona el Botox. (Para los médicos, llegar a una comprensión firme de cómo el Botox previene las migrañas será complicado, ya que no saben con certeza qué causa los dolores de cabeza intensos en primer lugar.»Hubo múltiples ensayos clínicos para las migrañas, y la mayoría de ellos fracasaron», dice el Dr. Mitchell Brin, vicepresidente sénior de desarrollo de medicamentos de Allergan y director científico de Botox. «Tomó mucho tiempo averiguar dónde inyectarse y cuánto.»Hoy en día, las personas que reciben Botox para la prevención de la migraña reciben 31 inyecciones en diferentes puntos de la cabeza y el cuello. Los efectos del Botox pueden durar entre tres y seis meses, dependiendo de la afección.

El uso de Botox para las migrañas fue, como muchas otras aplicaciones nuevas de la droga, una especie de accidente feliz. Un cirujano plástico de Beverly Hills observó que las personas que recibieron Botox para las arrugas reportaban menos dolores de cabeza, allanando el camino para estudios sobre migrañas. Del mismo modo, los médicos en Europa se intrigaron cuando notaron que sus pacientes que recibieron Botox para espasmos faciales sudaban menos de lo habitual.

«Es pura casualidad», dice Brin.

Aunque la gente a menudo asocia el descubrimiento farmacéutico con laboratorios industriales gigantes y ensayos clínicos rigurosos y expansivos, el avance de la misión para el Botox, al igual que con muchos otros medicamentos que han recibido la aprobación del gobierno para un uso específico, ha sido impulsado por el uso fuera de etiqueta.

En el caso del Botox, los médicos que experimentan de forma no autorizada dicen que lo hacen porque buscan mejores opciones de tratamiento para sus pacientes. «En mis 30 años de práctica médica, el Botox es uno de los tratamientos más impactantes que he visto nunca», dice el Dr. Linda Brubaker, decana y directora de diversidad de la Escuela de Medicina Stritch de Chicago de la Universidad Loyola, quien estudió de forma independiente el Botox para la vejiga hiperactiva antes de que la FDA lo aprobara para esa afección en 2013.

Muchas de las mujeres que vio en su consulta no querían tomar drogas para el trastorno a largo plazo. Brubaker encontró que alrededor del 70% de las mujeres que trató con Botox reportaron un promedio de tres fugas al día, en comparación con el promedio de cinco fugas al día al inicio del estudio. «Es una opción muy gratificante para ellos», dice.

Es cierto que los usos en constante expansión del Botox han sido impulsados en gran medida por médicos. Pero los fabricantes de medicamentos a menudo también son conscientes de los usos no etiquetados mucho antes de que esos usos sean reconocidos oficialmente por la FDA; así es como el Botox terminó siendo aprobado para las arrugas, después de todo.

Algunos expertos de la industria dicen que no es inusual, si aún es legalmente turbio, que los representantes de las compañías farmacéuticas y los médicos compartan información entre sí sobre las diferentes formas en que se puede usar un medicamento aprobado. Si un médico nota que, por ejemplo, un tratamiento para ojos cruzados también «elimina las líneas», puede mencionarlo al representante al que compra los medicamentos. Ese representante puede compartir eso con otro de sus clientes, y así sucesivamente.

Las compañías farmacéuticas estadounidenses tienen prohibido comercializar un medicamento para fines no aprobados hasta que hayan presentado pruebas a la FDA de su eficacia y hayan obtenido la luz verde de la agencia. Si se saltan ese paso, están infringiendo la ley y las sanciones pueden ser severas.

En 2010, Allergan se declaró culpable y aceptó pagar 6 600 millones para resolver las acusaciones de que promovió ilegalmente el Botox para afecciones, incluidos dolores de cabeza, espasticidad y parálisis cerebral juvenil, que en ese momento no fueron aprobadas por la FDA. En una de las quejas, los fiscales dijeron que Allergan «ilegalmente, vigorosamente y sin pensar en los posibles efectos negativos para la salud a los que sometió a los pacientes, promovió los usos no autorizados del Botox.” estadounidense. El Departamento de Justicia también argumentó que Allergan explotaba los usos en la etiqueta para la distonía cervical, un trastorno caracterizado por contracciones musculares extremas en el cuello, para «aumentar las ventas de dolor y dolor de cabeza fuera de la etiqueta.»Los fiscales también argumentaron que Allergan pagó a los médicos para que dieran presentaciones y capacitaciones a otros médicos sobre los usos de Botox que en ese momento no figuraban en la etiqueta.

Como parte del acuerdo, Allergan accedió a declararse culpable de un cargo de marca errónea de delito menor y pagar 3 375 millones. La compañía reconoció que su comercialización de Botox condujo a usos no autorizados del medicamento. Allergan también aceptó pagar 2 225 millones para resolver cargos civiles alegando que la comercialización de Botox había causado que los médicos presentaran solicitudes de reembolso falsas, aunque Allergan negó haber cometido irregularidades. La compañía dijo en un comunicado que el acuerdo fue en el mejor interés de sus accionistas porque evitó costos de litigio y «nos permite centrar nuestro tiempo y recursos en developing desarrollar nuevos tratamientos.»

Al igual que con cualquier medicamento, Allergan está legalmente obligado a dar a conocer los efectos secundarios potenciales más graves del Botox, y en 2009 la FDA exigió que el Botox llevara una advertencia de caja negra, el tipo de etiqueta de advertencia más fuerte que se da a cualquier medicamento, advirtiendo que había evidencia de que el medicamento se había relacionado con efectos secundarios graves. Con el Botox, esto incluye efectos que se propagan desde el lugar de la inyección a otras partes del cuerpo, causando debilidad muscular, visión doble y párpados caídos.

En los consultorios médicos, donde los pacientes normalmente no ven la caja en la que se empaquetan los viales y, por lo tanto, pueden desconocer la advertencia de la caja negra, recae en los médicos la responsabilidad de describir los riesgos potenciales con cualquier paciente que elija probar Botox para cualquier afección, aprobada o no por la FDA.

Ray Chester, abogado en Austin que ha representado a varios demandantes en demandas contra Allergan, dice que casi todos los casos que ha manejado involucraron el uso no autorizado de la droga. En 2014, una pareja de Nueva York argumentó que el Botox, que eligieron probar fuera de etiqueta para tratar los síntomas de parálisis cerebral de su hijo, causó complicaciones potencialmente mortales. Un jurado otorgó a la familia 6,75 millones de dólares. Allergan, que inicialmente planeaba apelar, terminó resolviendo el caso en privado con la familia, y los términos del acuerdo se han mantenido confidenciales.

Aunque el uso no autorizado de medicamentos hace que muchos expertos, incluidos algunos de la FDA, se sientan incómodos, la práctica en medicina es de rigor. Así es como los médicos aprendieron que Lyrica, que está aprobado para tratar el dolor nervioso, puede tratar la ansiedad, y cómo aprendieron que la finasterida, un medicamento que trata el agrandamiento de las próstata, puede reducir la calvicie masculina.

«Es necesario un equilibrio separado de riesgos y beneficios para cada uso previsto de un medicamento, incluso una vez aprobado, para garantizar que los beneficios de usar el producto para tratar una enfermedad o afección en particular superen los riesgos», dice Sarah Peddicord, oficial de prensa de la FDA.

Es por eso que para cualquier uso fuera de etiqueta que Allergan quiera comercializar a médicos y al público (depresión, manos frías, fibrilación auricular en pacientes de cirugía cardíaca), la compañía debe realizar sus propios ensayos clínicos para demostrar su eficacia y seguridad.

Allergan no revela su presupuesto de investigación y desarrollo para Botox específicamente, pero el presupuesto anual de R&D es de aproximadamente 1 1.5 mil millones. «Este medicamento no se hace en términos de sus diferentes aplicaciones», dice Allergan’s Brin. «Todavía tiene muchas oportunidades diferentes, emocionantes y significativas para los pacientes.»

Los estudios que usan Botox para la depresión, al igual que otras investigaciones sobre el potencial fuera de etiqueta del Botox, fueron tan alentadores que llamaron la atención de Allergan. En la investigación de Rosenthal y Finzi, 74 personas con trastorno depresivo mayor fueron asignadas al azar para recibir inyecciones de Botox o un placebo. Seis semanas después, el 52% de las personas que recibieron Botox experimentaron una disminución en los síntomas reportados, en comparación con el 15% de las personas que recibieron un placebo. «Más del 50% de las personas que responden es un número elevado», dice Finzi. «Estas son personas que ya han probado otros tratamientos y están significativamente deprimidas.»

Ahora Allergan espera replicar los hallazgos a mayor escala, y la compañía actualmente está ejecutando su propio ensayo clínico de Fase 2. Si sus resultados están en línea con los de Rosenthal y Finzi, sería enorme, allanando el camino para que el Botox obtenga la aprobación oficial para el medicamento como tratamiento para la depresión. Eso no cambiaría nada para los médicos, por supuesto, ya pueden recetarlo fuera de etiqueta, y algunos lo hacen, con excelentes resultados, pero permitiría a Allergan comenzar a comercializar Botox para la depresión, un cambio que podría aumentar drásticamente su adopción y ventas.

Aún así, el uso de Botox para la depresión plantea una pregunta que confunde a algunos investigadores. En algunos casos, el funcionamiento del Botox es evidente: la toxina puede bloquear las señales entre los nervios y los músculos, por lo que puede ayudar a calmar una vejiga hiperactiva, por ejemplo, o un ojo con contracciones, o los músculos faciales que hacen que las arrugas sean más evidentes. Sin embargo, en otros casos (con migrañas y depresión), los científicos están desconcertados. Es posible que hayan notado que el medicamento funciona para una afección determinada, pero no siempre están seguros de por qué: en lenguaje científico, no saben cuál es el mecanismo.

Con la depresión, Rosenthal y Finzi piensan que puede relacionarse con lo que se conoce como la hipótesis de retroalimentación facial, una teoría derivada de la investigación de Charles Darwin y explorada más a fondo por el filósofo y psicólogo estadounidense William James. La teoría postula que las expresiones faciales de las personas pueden influir en su estado de ánimo. Levante su cara en una sonrisa y puede que solo lo anime; si no puede fruncir el ceño o fruncir el ceño preocupado, tal vez no se sienta tan ansioso o triste.

Pero podría ser algo completamente distinto. En 2008, Matteo Caleo, investigador del Instituto de Neurociencia del Consejo Nacional de Investigación Italiano en Pisa, publicó un controvertido estudio que muestra que cuando inyectó Botox en los músculos de ratas, encontró evidencia de la droga en el tronco encefálico. También inyectó Botox en un lado del cerebro en ratones y descubrió que se propagaba al lado opuesto. Eso sugiere que la toxina podría acceder al sistema nervioso y al cerebro.

» Éramos muy escépticos», dice Edwin Chapman, profesor de neurociencia en la Universidad de Wisconsin–Madison, después de leer el estudio de Caleo. Pero en agosto de 2016, Chapman y su estudiante de posgrado Ewa Bomba-Warczak publicaron un estudio en la revista Cell Reports que mostraba efectos de propagación similares en células animales en el laboratorio. Para Chapman, explicó lo que estaba escuchando anecdóticamente de los médicos: que el Botox podría estar influyendo en el sistema nervioso central y no solo en el área donde se está inyectando.

Irónicamente, son los efectos fuera de objetivo del Botox los que más excitan a algunos investigadores. «El botox puede estar funcionando de una manera diferente a lo que pensamos», dice Bomba-Warczak. «Puede ser aún más complejo.»

Chapman y Bomba-Warczak piensan que el Botox es seguro cuando se usa correctamente, pero dicen que sus bandejas de entrada se llenan rápidamente de mensajes después de que se publicó su estudio. «Nos sorprendió la cantidad de personas que se sienten perjudicadas por estas toxinas», dice Chapman. «Creemos que eran agentes bastante seguros. Ahora parece que para algunas personas, creen que la toxina a veces puede causar algo que puede ser irreversible. Y eso es un misterio total.»

Allergan dice que el Botox está bien establecido como medicamento y que los beneficios y riesgos de las toxinas se entienden bien. «Con más de 25 años de experiencia clínica en el mundo real approximately aproximadamente 3,200 artículos en revistas científicas y médicas, autorizaciones de comercialización en más de 90 mercados y muchas indicaciones diferentes, el Botox y el Botox Cosmético son los medicamentos más investigados en el mundo», escribió un representante de Allergan en un comunicado enviado por correo electrónico.

Incluso si el mecanismo del Botox no siempre se conoce bien y algunos de sus usos no autorizados aún no están probados, es probable que el interés en el medicamento disminuya. «El botox es una gran fuente de ingresos para los consultorios médicos», dice Ronny Gal, analista de inversiones de Sanford C. Bernstein, quien ha observado de cerca el medicamento durante más de una década. «Cuando hablo con los médicos, dicen:’ El botox no es un problema. Funciona y te da el resultado que deseas.»Si funciona para la depresión y la fibrilación auricular, podría ser masiva.»

En noviembre, la FDA celebró una audiencia de dos días solicitando comentarios de expertos sobre las reglas de la agencia relativas al uso y comercialización de medicamentos no autorizados. Algunos dijeron que la práctica allana el camino para el progreso científico y brinda a los médicos y a sus pacientes alternativas muy necesarias para afecciones médicas difíciles de tratar. Otros dijeron que el consumo de drogas no autorizadas está motivado principalmente por razones financieras y que representa una grave amenaza para la salud pública, en particular cuando las drogas se usan experimentalmente en niños.

El uso fuera de etiqueta es un tema que la FDA ha estado observando durante algún tiempo. «Ha habido muchos casos en los que los usos no aprobados de un medicamento, incluso cuando son comúnmente aceptados por la comunidad médica, han demostrado posteriormente ser inseguros o ineficaces, o ambos, a veces con consecuencias devastadoras para la salud pública», dice el Peddicord de la FDA.

No está claro cómo girará el enfoque de la FDA con la próxima administración. El presidente electo Donald Trump ha prometido que en sus primeros 100 días, estaría «cortando la burocracia en la FDA», y los expertos han especulado que una administración de Trump aflojaría la supervisión ya limitada de la agencia sobre el uso fuera de etiqueta.

Pero incluso si las leyes permanecen sin cambios, siempre y cuando los usos fuera de etiqueta estén permitidos por la ley, espere que los médicos sigan ampliando los límites de las aplicaciones de Botox, a veces en nombre del progreso médico y a veces con resultados notables.Norman Rosenthal, el psiquiatra de Maryland que recomendó Botox para su paciente suicida, dice que ha visto lo bueno de primera mano. El paciente, persuadido por Rosenthal, recibió inyecciones de Botox en la frente y entre las cejas. Días después, Rosenthal recibió un correo electrónico del paciente. Era una nota de agradecimiento. Finalmente, escribió el paciente, se sentía mejor.

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