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Embarazo Complicado por Diabetes MODY 3 Materna y MODY 2 Paterna y Posterior Requerimiento de Insulina que Cae rápidamente

Resumen

Antecedentes. La «Diabetes de inicio de madurez de los jóvenes» (MODY) o diabetes monogénica representa aproximadamente el 1-2% de la diabetes y con frecuencia se diagnostica erróneamente como diabetes tipo 1 o tipo 2. Aquí presentamos un caso de una mujer embarazada de 19 años con diabetes MODY 3 que espera un hijo de un padre con diabetes MODY 2. Se describen posibles escenarios de herencia y se discuten las implicaciones de estos escenarios en el embarazo y el bebé. Además, el embarazo se complicó por la reducción drástica de los requerimientos de insulina en la madre durante el trimestre, así como por el trabajo de parto prematuro y el parto a las 33+4 semanas de gestación.

1. Introducción

Se cree que las formas monogénicas de diabetes son responsables de aproximadamente el 2% de todos los casos de diabetes diagnosticados antes de los 45 años de edad . Aproximadamente el 80% de los casos se diagnostican erróneamente como diabetes tipo 1 o tipo 2, lo que refleja la falta de conocimiento médico y/o acceso a pruebas genéticas . Las pistas para el diagnóstico de formas monogénicas de diabetes incluyen la falta de características típicas de la diabetes tipo 1 (sin autoanticuerpos, bajo o ningún requerimiento de insulina cinco años después del diagnóstico, persistencia del péptido C estimulado de 4200pmol/L y ausencia de cetoacidosis diabética), o diabetes tipo 2 (falta de obesidad, hipertensión y dislipidemia), en presencia de antecedentes familiares fuertes . Hay al menos 13 subtipos de Diabetes de Inicio de Madurez de los Jóvenes (MODY) conocidos hasta la fecha. Por lo general, se caracterizan por un modo de herencia autosómico dominante de inicio temprano y un defecto primario en la función de las células β pancreáticas, los más comunes se describen en la Tabla 2. Hacer un diagnóstico específico de MODY puede tener implicaciones importantes en el tratamiento del paciente, el pronóstico y el asesoramiento genético. También hay implicaciones para el manejo del embarazo en las mujeres afectadas. Dependiendo del subtipo MODY, pueden surgir diferentes complicaciones y pueden aplicarse diferentes terapias y opciones de monitoreo .

Aquí presentamos la rara, y no descrita anteriormente, circunstancia de un embarazo en el que ambos padres no emparentados se vieron afectados por una forma autosómica dominante diferente de MODY. Se discuten el resultado y las posibles implicaciones clínicas tanto para el embarazo como para el niño.

2. Caso clínico

Miss S, una mujer de 19 años, se presentó en la clínica prenatal a las 19 semanas de gestación para una primera consulta debido a una mutación preexistente del factor nuclear de hepatocitos α (HNF-1α) que causa diabetes MODY 3. La paciente era bien conocida por los servicios de endocrinología pediátrica y diabetes desde los 11 años de edad, cuando su condición se hizo evidente por primera vez a través de candidiasis mucosa recurrente e hiperglucemia posprandial leve. Debido a una fuerte historia familiar de diabetes (Figura 1) y pruebas negativas para diabetes tipo I, se sospechó una mutación del gen HNF1a y posteriormente se confirmó en pruebas genéticas moleculares. Curiosamente, además de una mutación patogénica conocida, también tenía una segunda variante sin sentido en HNF1a de importancia clínica incierta (Tabla 1). El paciente fue tratado inicialmente con éxito con la sulfonilurea (SU) gliclazida, que más recientemente se cambió a insulina debido al aumento de la hiperglucemia.

mutación Paterna Una copia de la variante de la c.698G>A (p.Cys233Tyr) en el exón 7 del gen de la GCK (Refseq número de accesión NM_000162)
Materna mutación mutación del marco de lectura.c.864delGinsCC, o.c.864G>C and c.872dupC, (p.Gly292ArgfsX25) in exon 4 of the HNF1α gene (Refseq accession number NM_000545)
Fetal mutation c. (p.1
Table 1

Gene and MODY subtype in the mother Gene Function + Phenotype Prognosis Associated pregnancy implication
HNF1-alpha gene
(MODY 3)
Regulates insulin gene transcription
Reduced insulin secretion/diabetes and marked sensitivity to sulfonilurea
Progresiva
Puede requerir insulina
Puede desarrollar complicaciones secundarias
No asociadas con un aumento del peso al nacer
El gen de la glucoquinasa (GCK)
(MODY 2)
Cataliza la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato
Detección reducida de glucosa por las células beta – Diabetes leve
Complicaciones generalmente no o lentamente progresivas
Raras
Feto no afectado: Crecimiento fetal excesivo si no hay mutación en GCK
La hiperglucemia materno—fetal afectada se detectará como normal y dará lugar a un crecimiento normal
HNF4—alfa gen
(MODY 1)
Factor de transcripción nuclear que regula la expresión génica de las células beta hepáticas y pancreáticas
Reducción de la secreción de insulina/diabetes y marcada sensibilidad a la sulfonilurea
Progresiva
Puede requerir insulina
Puede desarrollar complicaciones secundarias
Asociadas con aumento de peso al nacer (50% de los bebés), puede causar hipoglucemia hiperinsulinémica neonatal
Gen HNF1-beta
(MODY 5))
Regula la transcripción del gen HNF4á
Resistencia a la insulina + amplio espectro clínico
+/ – Anomalías urogenitales/ pancreáticas
+/- Insuficiencia pancreática exocrina
+/- Retraso del desarrollo/Dificultades de aprendizaje
Insuficiencia progresiva de células beta con inicio de diabetes alrededor de la pubertad
Resistencia a la insulina sin obesidad
Dependencia a la insulina
En la madre afectada: posibles complicaciones del embarazo asociadas con malformaciones genitales y uterinas, como abortos espontáneos recurrentes o trabajo de parto prematuro
Para el feto afectado: las malformaciones urogenitales pueden ser visibles en la ecografía prenatal
Tabla 2 adaptada de .
Table 2
MODY subtypes and pregnancy implications (4 most common subtypes in descending order of frequency).

Figure 1
Family tree paternal Glucokinase mutation .

El padre del feto es un hombre de 21 años de edad también conocido por los equipos de endocrinología y diabetes a partir de los 9 años de edad, debido a una hiperglucemia leve persistente y antecedentes familiares muy significativos de diabetes (Figura 2). Se realizaron pruebas genéticas para detectar una mutación de Glucoquinasa (GCK) y se confirmó la presencia de diabetes MODY 2 (Tabla 1). Tras el diagnóstico, como se había previsto, el padre permaneció asintomático y no requirió ningún tratamiento adicional.

Figura 2
árbol de la Familia materna HNF1-α mutación .

Prenatalmente, dado el patrón hereditario autosómico dominante de MODY, las posibilidades de herencia se calcularon de la siguiente manera: 25% de probabilidad de estar sano sin ninguna forma de MODY, 25% de probabilidad de tener MODY 2 solamente, 25% de probabilidad de tener MODY 3 único y 25% de probabilidad de tener mutaciones heterocigotas compuestas para MODY 2 y MODY 3. Desde el punto de vista del embarazo, se hizo un plan para realizar exploraciones de crecimiento quincenales a partir de las 24 semanas de gestación y revisar a la paciente quincenalmente en una clínica combinada de obstetricia y diabetes. Las dianas de embarazo se individualizan en esta clínica, pero en general apuntan a glucosa en ayunas <5 mmol/L; 2 horas posprandiales <6,7 mmol/L. Se trató con insulina glargina (Lantus®) diaria e insulina aspart (Novorapid®) con las comidas, y los requerimientos de insulina aumentaron suavemente durante el embarazo, de aproximadamente 0,75 unidades/kg/día de embarazo temprano a 0.83 unidades / kg al día a las 28 semanas.

A pesar de este aumento relativamente pequeño de la dosis, su HbA1c disminuyó de un valor previo al embarazo de 68 mmol/mol (8,4%) a 45 mmol/mol a las 18 semanas y 35 mmol/mol a las 28 semanas. A partir de las 28 semanas, las dosis se redujeron aún más, hasta que se presentó en el servicio de urgencias a las 33+3 semanas de gestación por hipoglucemia frecuente. Fue ingresada en la sala de prenatal y su insulina se redujo gradualmente de una dosis diaria total aproximada de insulina 0.65 unidades/kg/día a glargina 4 unidades y 1 unidad de aspart por 18 g de carbohidratos con las comidas (dosis diaria total de aproximadamente 0,28 unidades / kg / día). Dada la reducción significativa de las necesidades de insulina, se expresó la preocupación de que ello pudiera deberse a un fallo de la unidad fetoplacentaria. Frente a esto, el paciente nunca desarrolló hipertensión, y el cribado de laboratorio para preeclampsia se realizó varias veces y siempre estuvo dentro de los límites normales.

El crecimiento fetal hasta esta presentación se había medido por ultrasonido quincenal y estaba en el centílo de las tablas de crecimiento de la Sociedad Australasiana de Ultrasonido en Medicina (ASUM). Dada la importancia desconocida de la disminución de los requerimientos de insulina, se inició un monitoreo quincenal del bienestar fetal a través de mediciones Doppler, que fue satisfactorio en todo momento. El paciente recibió 2 dosis de 11,4 mg de betametasona intramuscular por vía intramuscular para la maduración pulmonar. A las 34+3 semanas de gestación, la paciente dio a luz espontáneamente y dio a luz a una niña sana a través de fórceps, peso de 2,22 kg, APGARs 7, 9 y 10 (a 1, 5 y 10 min, respectivamente). No se realizó examen histológico de la placenta. Debido a la prematuridad, el bebé fue ingresado en la unidad de cuidados intensivos neonatales y fue dado de alta en casa a las 36+1 semanas de vida. Las pruebas genéticas postnatales en el bebé mostraron una mutación heterocigota para la variante del gen HNF1A probablemente no patógena familiar materna (Tabla 1), que se ha reportado en la literatura con dos estudios funcionales y se encontró que tiene una importancia clínica incierta . Es importante destacar que ambas mutaciones patógenas conocidas parentales estaban ausentes.

3. Discusión

Este caso presenta la posibilidad de que un niño herede mutaciones monogénicas heterocigotas compuestas de diabetes de padres no emparentados afectados por dos formas diferentes de MODY. Esto es informativo e ilustra una serie de posibles resultados. Dado que ambos padres son portadores de mutaciones heterocigotas, las posibilidades de que el feto herede la mutación patógena materna HNF1a fueron del 25%. En la mayoría de los casos, una madre afectada por MODY 3 puede ser tratada de forma segura con dosis bajas de sulfonilurea durante todo el embarazo, como se describió anteriormente; el mecanismo de acción se ha descrito en otra parte . Desafortunadamente, en nuestro caso el paciente no logró un control glucémico suficiente con sulfonilureas. No está claro por qué es así; una posibilidad podría ser la influencia de la mutación de la madre (Tabla 1), considerada no patológica. En el caso de que la madre y el feto se vean afectados por MODY 3, no habría implicaciones adicionales para el feto durante el embarazo que no sean las asociadas con la diabetes en general. A diferencia de HNF4A (MODY 1), las mutaciones, las mutaciones HNF1A no están asociadas con un aumento de peso al nacer .

La probabilidad de que el feto heredara la mutación GCK paterna fue igual al 25%. Los pacientes con un defecto en una copia de su gen GCK (MODY 2) tienen hiperglucemia en ayunas que puede estar presente desde el nacimiento y mostrar muy poco deterioro con la edad . El diagnóstico a menudo se hace de manera incidental, por ejemplo, durante la prueba de diabetes gestacional de rutina del embarazo . En un embarazo en el que la madre está afectada por MODY 2, el feto no heredará la mutación GCK en el 50% de los casos, y responderá a la hiperglucemia materna por exceso de producción de insulina y, por lo tanto, por exceso de crecimiento (en aproximadamente 550-700 g) . Alternativamente, si el feto hereda la anomalía GCK, percibirá la hiperglucemia materna como normal, producirá cantidades normales de insulina y tendrá un crecimiento normal . El caso de una madre con MODY 3 portando un feto con MODY 2 no ha sido descrito en la literatura y por lo tanto las implicaciones de esto son desconocidas. Sin embargo, extrapolando el escenario en el que la madre y el feto se ven afectados por MODY 2, un feto con MODY 2 a una madre con MODY 3 podría tolerar mejor la hiperglucemia materna que un feto sin MODY.

Las probabilidades de que el feto heredara una mutación compuesta MODY 2 y MODY 3 fueron igualmente del 25%. Esta constelación no ha sido descrita previamente en la literatura y, por lo tanto, sus implicaciones en el embarazo y para el feto no están bien descritas, pero probablemente daría lugar a MODY 3 clásico con la complicación adicional de un punto de ajuste de glucosa alterado, esto debería tenerse en cuenta al establecer objetivos glucémicos realistas. Con mayor frecuencia, o en raras ocasiones, se produce la situación clínicamente más grave de heredar mutaciones homocigotas de una unión consanguínea. Esta situación posterior se ha reportado previamente para una mutación homocigótica de GCK que conduce a la diabetes neonatal permanente .

La etiología desconocida y la relevancia de la reducción drástica de los requerimientos de insulina (FIR) en nuestra paciente de 0,83 a 0,28 unidades/kg/día antes de las 34 semanas de gestación causó considerable preocupación entre el equipo de obstetras y endocrinólogos que la cuidaban. La cuestión de si la FIR representa un marcador de insuficiencia placentaria y, por lo tanto, debe conducir a la intervención obstétrica, como la inducción del parto, se ha abordado repetidamente en la literatura no MODY. Un estudio encontró que la FIR de 15% aumentó el riesgo de preeclampsia en más de 6 veces y que los bebés de las mujeres afectadas tenían más probabilidades de dar a luz temprano por cesárea de emergencia e ingresar en la UCIN. Sin embargo, no hubo diferencias en los niveles de hormonas mediadoras de la resistencia a la insulina, lo que concuerda con la mayoría de los estudios publicados hasta la fecha. Esto no parece apoyar la teoría histórica de que el ABETO es un signo de insuficiencia placentaria. La mayoría de los estudios sobre el tema no encontraron que la FIR causara ningún resultado neonatal adverso . Sin embargo, todos estos estudios fueron retrospectivos y, aparte de contener un pequeño número de pacientes. Sobre la base de los hallazgos anteriores, la recomendación clínica actual para todas las mujeres que manifiestan FIR 15% es aumentar la vigilancia y la investigación de resultados obstétricos adversos; sin embargo, su presencia no indica necesariamente un parto urgente e inmediato . Este fue el único estudio multicéntrico prospectivo que incluyó a 158 mujeres y, por lo tanto, con una potencia adecuada. Un caso de una gran disminución en los requerimientos de insulina (más del 50%) en las últimas semanas de dos gestaciones en una mujer con diabetes mellitus tipo 1 ha sido reportado. El primer embarazo fue, por lo demás, sin incidentes y dio a luz espontáneamente a las 39 semanas; el embarazo se complicó por preeclampsia que requirió la inducción del parto a las 37 semanas . Sin embargo, ninguna de las publicaciones anteriores se relaciona con embarazos afectados por MODY. En este caso, como en el primer informe, sigue siendo incierto si la disminución de las necesidades de insulina fue producto del embarazo en sí y de una posible disfunción placentaria subyacente, o si hubo un efecto adicional de HNF1-alfa, a través de hormonas placentarias/embarazo que impactaron directamente la función de las células beta.

4. Conclusión

La atención óptima para pacientes embarazadas con mutaciones MODY es multidisciplinaria y debe involucrar a obstetras, endocrinólogos, genetistas y pediatras. En una constelación en la que ambos padres se ven afectados por mutaciones MODALES diferentes, con pruebas prenatales no invasivas que cubren cada vez más afecciones genéticas, es de esperar que sea posible determinar prenatalmente si el feto se ve afectado por la mutación de los padres y en qué medida, y así proporcionar asesoramiento óptimo y atención durante el embarazo. La importancia de la reducción de las necesidades de insulina en el embarazo es un tema debatido en la literatura y su importancia no está del todo clara hasta la fecha. Además, debido a la pequeña prevalencia de mutaciones MODY en la población, no está claro si los datos disponibles para la DMG y la diabetes de tipos I y II pueden extrapolarse fácilmente a los pacientes con MODY.

Disponibilidad de datos

No se utilizaron datos para apoyar este estudio.

Consentimiento

La familia ha dado su consentimiento por escrito para la publicación de este reporte de caso.

Conflictos de intereses

Los autores declaran que no existen conflictos de intereses con respecto a la publicación de este artículo.

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