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Los científicos Rompen las Reglas de Reproducción Criando Ratones De Padres de un Solo Sexo

Para hacer un mamífero, necesitas un óvulo y un espermatozoide. Estos dos insumos genéticos requeridos han significado, históricamente, el fracaso en el lanzamiento de intentos de producir descendencia a partir de acoplamientos macho-macho o hembra-hembra. Pero al difuminar los límites entre óvulos y espermatozoides con alteraciones genéticas, los científicos ahora nos están ayudando a romper las reglas de la reproducción de mamíferos.

Ayer, en la revista Cell Stem Cell, un equipo de investigadores de la Academia China de Ciencias informó el nacimiento de crías sanas del mismo sexo ratón padres. Al modificar los genomas de los óvulos para que se parecieran a los de los espermatozoides, y viceversa, los científicos pudieron superar un obstáculo importante en la reproducción biológica. Los cachorros de uniones entre mujeres sobrevivieron hasta bien entrada la edad adulta, incluso se convirtieron en madres, y los bebés de corta vida fueron recibidos por un dúo de padres.

«Esto es increíblemente impresionante», dice Ava Mainieri, bióloga que estudia la genética de la reproducción en la Universidad de Harvard. «Esta tecnología tiene cerca de un millón de implicaciones para el futuro.»

Los investigadores pudieron superar un desafío de larga data para producir mamíferos con padres de un solo sexo. Por lo general, un embrión de mamífero necesita dos genomas, cada uno con un manuscrito de instrucciones genéticas de la madre o el padre. De esta manera, el feto hereda dos copias de cada gen individual. Pero para muchos genes, la copia de mamá o de papá se queda en silencio. Regiones enteras de un genoma se pueden cerrar, mientras que las mismas partes del código genético del otro progenitor permanecen intactas.

«Si los nucleótidos de ADN son un texto, se pueden pensar como espacios o signos de puntuación que dan sentido a un texto tan complicado», explica Mainieri, que no participó en la investigación.

Una orgullosa mamá ratón con su descendencia. La madre ratón de esta foto nació de dos madres y vivió lo que los científicos consideraban una vida normal y saludable.
Una orgullosa mamá ratón con su descendencia. La madre ratón de esta foto nació de dos madres y vivió lo que los científicos consideraban una vida normal y saludable. (Le-Yun Wang / Academia China de Ciencias)

El reto es que estos espacios y signos de puntuación en cada genoma deben alinearse correctamente, algo que sucede naturalmente con los padres hombres y mujeres. Este fenómeno meticuloso se llama impresión genómica, y es crítico para la reproducción de mamíferos. Si las copias de ambos padres de uno de estos genes normalmente «impresos» se activan accidentalmente, las consecuencias pueden ser desastrosas, produciendo fetos de tamaño hinchado, luchando por adquirir nutrientes o incluso sin llegar a término.

Para los científicos que intentan criar mamíferos con padres del mismo sexo, el proceso necesario de impresión genómica presenta un obstáculo importante. A mediados del siglo XX, cuando los científicos hicieron algunos de los primeros intentos de producir embriones de ratón con dos genomas femeninos, no pasó mucho tiempo para que las matemáticas de la fusión de huevos se desordenaran. Ambas mitades de las instrucciones genéticas reflejaban la impresión materna, desactivando y activando las mismas regiones del genoma—y sin la parte paterna de la ecuación, algunos genes estaban sobreexpresándose, mientras que otros nunca se encendían correctamente.

Más recientemente, una cohorte de investigadores de la Academia de Ciencias de China dirigida por los autores principales Wei Li, Qi Zhou y Bao-Yang Hu decidió probar un nuevo conjunto de herramientas para abordar el problema. Maximizar sus posibilidades de producir descendencia sana de padres del mismo sexo significaba comenzar con las células menos impresas posibles, células que aún no tenían puntuación en el código genético. Así que los investigadores generaron un conjunto inusual de óvulos y espermatozoides borrando algunas de las marcas impresas en el genoma, esencialmente haciendo retroceder el reloj de estas células reproductoras hasta que se asemejaron al primer borrador sin editar del manuscrito genético.

Armados con un arsenal de células «limpias», los investigadores se propusieron criar ratones bimaternos. Para imitar la masculinidad, agregaron su propia versión de la impresión paterna a un óvulo limpio, cortando tres regiones impresas conocidas de su genoma. Esta técnica esencialmente eliminó párrafos o capítulos enteros del manuscrito genético del óvulo, convirtiéndolo en una célula reproductiva que funcionaba más como un espermatozoide. Luego inyectaron la célula recién manipulada en un óvulo normal de otra ratón hembra.

Para su sorpresa, el 14 por ciento de estos embriones bimaternales, 29 ratones en total, nacieron hembras sanas (sin un cromosoma Y en la mezcla reproductiva, los machos eran una ausencia garantizada). Varios de los ratones bimaternos incluso crecieron para dar a luz a sus propias crías sanas (esta vez a través de un medio más natural de concepción). Por lo que los investigadores pudieron decir, los ratones huérfanos estaban sanos física y conductualmente, pero Zhou señala que puede haber deficiencias en estos ratones que el equipo aún no ha descubierto.

Un desafío aún mayor se alzaba delante—bipaternal ratones. Un cachorro de ratón con dos madres había sido criado por primera vez en 2004 (aunque con tasas de éxito mucho más bajas que el trabajo más reciente logrado). Los ratones huérfanos eran, en cierto modo, noticias viejas. Los ratones sin madre, por otro lado, serían «increíbles», dice Hugo Creeth, cuyo trabajo no afiliado en la Universidad de Cardiff también se centra en la impresión genética.

Uno de los principales desafíos de dar a luz a un ratón con material genético de dos machos, según la bióloga de desarrollo de la Universidad de Pensilvania, Marisa Bartolomei, es que hay mucho más que imprimir en el genoma de mamá para que se una correctamente al de papá. El trabajo adicional requerido para que un genoma masculino se comporte como un genoma femenino puede ser parte de la razón por la que la reproducción unisex en la naturaleza se inclina hacia los acoplamientos mujer-mujer. (Mientras que algunos reptiles, anfibios y peces son capaces de aparearse solo para hembras, solo una especie, el pez cebra, ha producido descendencia sin intervención materna y solo en un laboratorio).

» en comparación con la reproducción bimaternal, es necesario cruzar más obstáculos en la barrera de reproducción bipaternal», dice Li.

A pesar de los desafíos, los investigadores fueron capaces de generar descendencia viva utilizando solo ADN de dos padres varones. A un espermatozoide modificado se le extirparon seis regiones genéticas para que se asemejara más a un genoma femenino, y luego se combinó con espermatozoides normales dentro de un óvulo femenino vacío. (Vacío o no, todavía es necesario un recinto ovalado para unir espermatozoides y espermatozoides.) Estos extraños embriones híbridos, cáscaras de huevo literales que contenían dosis dobles de ADN paterno, se transfirieron a una madre de ratón sustituta.

Los científicos pueden criar ratones con dos padres, pero nacen con defectos graves y no sobreviven hasta la edad adulta.'t survive to adulthood.
Los científicos pueden criar ratones con dos padres, pero nacen con defectos graves y no sobreviven hasta la edad adulta. (Le-Yun Wang / Academia China de Ciencias)

Poco más del uno por ciento de la descendencia sobrevivió. Lamentablemente, todos los cachorros nacieron con defectos graves y murieron casi de inmediato. Sin embargo, cuando los investigadores eliminaron una séptima región impresa de los espermatozoides editados, duplicaron la tasa de supervivencia. Los cachorros aún no llegaron a la edad adulta, pero aun así, el método había funcionado, y la viabilidad de corta duración de la descendencia era monumental.

«Esto realmente demuestra que la impresión es el obstáculo para el desarrollo uniparental», dice Bartolomei. «Lo hemos conocido desde la perspectiva materna, pero ahora, con los bipaternos, es la primera vez.»

Según Li, el siguiente paso es mejorar la longevidad de la bipaternal ratones. Todavía no está claro qué está matando a los ratones con dos padres genéticos: es posible que haya otras regiones con huellas críticas que aún necesitan ser «manejadas» genéticamente, dice Bartolomei.

De hecho, es un poco sorprendente que tan pocas manipulaciones genéticas fueran suficientes para transformar el genoma de un sexo en algo parecido al otro. Se cree que hay más de 150 genes impresos en ratones, y la lista sigue creciendo, pero no todos y cada uno de esos genes son críticos para dar a luz a crías vivas.

Mientras que la nueva técnica de modificación genética funcionó para criar ratones de un solo sexo, Mainieri advierte que se requeriría un «gran, gran paso» para repetir estos experimentos en otros mamíferos, incluidos los humanos. Aunque Li, Zhou, Hu y sus colegas están ansiosos por pasar algún día a primates, no hay garantía de que las marcas en el manuscrito genético de una especie se traduzcan fácilmente al de otra.

Aún así, estos nuevos hallazgos significan un avance en la comprensión de los científicos del papel de la impresión genómica en la reproducción de mamíferos. Además, hay varios trastornos que se derivan de una impresión inadecuada en el genoma, por lo que incluso si los bebés huérfanos de madre o de padre no están en el horizonte, simplemente comprender estas peculiaridades genéticas podría cambiar nuestro enfoque de la medicina.

«Con este conocimiento, tenemos la capacidad de leer las oraciones o los párrafos de una manera que nunca antes,» Mainieri, dice. «Y eso es enorme.”

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