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Singulair Paediatric 4 mg Granules

Pharmacotherapeutic group: Leukotriene receptor antagonist

ATC-code: R03D C03

Mechanism of action

The cysteinyl leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4) are potent inflammatory eicosanoids released from various cells including mast cells and eosinophils. Estos importantes mediadores proasmáticos se unen a los receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT) que se encuentran en las vías respiratorias humanas y causan acciones en las vías respiratorias, como broncoconstricción, secreción mucosa, permeabilidad vascular y reclutamiento de eosinófilos.

Efectos farmacodinámicos

Montelukast es un compuesto activo por vía oral que se une con gran afinidad y selectividad al receptor CysLT1. En ensayos clínicos, montelukast inhibe la broncoconstricción debida a la DLT4 inhalada a dosis tan bajas como 5 mg. Se observó broncodilatación a las 2 horas de la administración oral. El efecto broncodilatador causado por un agonista β fue aditivo al causado por montelukast. El tratamiento con montelukast inhibió la broncoconstricción de fase temprana y tardía debido a la exposición a antígenos. Montelukast, en comparación con placebo, disminuyó los eosinófilos de sangre periférica en pacientes adultos y pediátricos. En un estudio separado, el tratamiento con montelukast disminuyó significativamente los eosinófilos en las vías respiratorias (medido en esputo). En pacientes adultos y pediátricos de 2 a 14 años de edad, montelukast, en comparación con placebo, disminuyó los eosinófilos de sangre periférica al tiempo que mejoró el control clínico del asma.

Eficacia clínica y seguridad

En estudios en adultos, montelukast, 10 mg una vez al día, en comparación con placebo, demostró mejoras significativas en el VEF1 matutino (cambio del 10,4% frente al 2,7% respecto al valor basal), el flujo espiratorio máximo (RFEP) de la MAÑANA (cambio de 24,5 L/min frente al cambio de 3,3 L / min respecto al valor basal) y una disminución significativa en el uso total de agonistas β (cambio del -26,1% frente al -4,6% respecto al valor basal). La mejoría en las puntuaciones de síntomas de asma diurnos y nocturnos reportadas por los pacientes fue significativamente mejor que el placebo.

Los estudios en adultos demostraron la capacidad de montelukast para aumentar el efecto clínico de los corticosteroides inhalados (% de cambio respecto al valor basal para beclometasona inhalada más montelukast frente a beclometasona, respectivamente para el FEV1: 5,43% frente a 1,04%; uso de agonistas β: -8,70% frente a 2,64%). En comparación con la beclometasona inhalada (200 µg dos veces al día con un dispositivo espaciador), montelukast demostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante el estudio de 12 semanas, la beclometasona proporcionó un mayor efecto promedio del tratamiento (% de cambio con respecto al valor basal para montelukast frente a beclometasona, respectivamente para el FEV1: 7,49% frente a 13,3%; uso de agonistas β: -28,28% frente a -43,89%). Sin embargo, en comparación con la beclometasona, un alto porcentaje de pacientes tratados con montelukast alcanzaron respuestas clínicas similares (p. ej., el 50% de los pacientes tratados con beclometasona lograron una mejoría en el VEF1 de aproximadamente el 11% o más con respecto al valor basal, mientras que aproximadamente el 42% de los pacientes tratados con montelukast lograron la misma respuesta).

En un ensayo de 8 semanas de duración en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad, montelukast 5 mg una vez al día, en comparación con placebo, mejoró significativamente la función respiratoria (VEF1 8,71% frente a 4,16% de cambio respecto al valor basal; PEFF AM 27,9 L/min frente a 17,8 L/min de cambio respecto al valor basal) y disminuyó el uso de agonistas β «según sea necesario» (-11,7% frente a +8,2% de cambio respecto al valor basal).

En un ensayo de 12 meses de duración en el que se comparó la eficacia de montelukast frente a fluticasona inhalada para el control del asma en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad con asma persistente leve, montelukast no fue inferior a fluticasona en el aumento del porcentaje de días sin rescate de asma (DDR), la variable principal. En promedio durante el periodo de tratamiento de 12 meses, el porcentaje de RFDs para el asma aumentó de 61,6 a 84,0 en el grupo de montelukast y de 60,9 a 86,7 en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en el aumento de la media de MC en el porcentaje de RFDs para asma fue estadísticamente significativa (-2,8 con un IC del 95% de -4,7, -0,9), pero dentro del límite predefinido para ser clínicamente no inferior. Tanto montelukast como fluticasona también mejoraron el control del asma en variables secundarias evaluadas durante el periodo de tratamiento de 12 meses:

El VEF1 aumentó de 1,83 L a 2,09 L en el grupo de montelukast y de 1,85 L a 2,14 L en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en el aumento de la media de MC en el VEF1 fue de -0,02 L con un IC del 95% de -0,06, 0,02. El aumento medio desde el valor basal del % del VEF1 previsto fue del 0,6% en el grupo de tratamiento con montelukast y del 2,7% en el grupo de tratamiento con fluticasona. La diferencia en las medias de MC para el cambio desde el valor basal en el % predicho de VEF1 fue significativa: -2,2% con un IC del 95% de -3,6, -0,7.

El porcentaje de días con uso de agonistas β disminuyó de 38,0 a 15,4 en el grupo de montelukast y de 38,5 a 12,8 en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos de medias de MC para el porcentaje de días con uso de agonistas β fue significativa: 2,7 con un IC del 95% de 0,9, 4,5.

El porcentaje de pacientes con un ataque de asma (un ataque de asma se define como un período de empeoramiento del asma que requirió tratamiento con esteroides orales, una visita no programada al consultorio del médico, una visita a urgencias u hospitalización) fue de 32,2 en el grupo de montelukast y de 25,6 en el grupo de fluticasona; el odds ratio (IC del 95%) fue significativo: igual a 1,38 (1,04, 1,84).

El porcentaje de pacientes con uso sistémico (principalmente oral) de corticosteroides durante el período de estudio fue del 17,8% en el grupo de montelukast y del 10,5% en el grupo de fluticasona. La diferencia de medias de MC entre grupos fue significativa: 7,3% con un IC del 95% de 2,9; 11,7.

En un ensayo controlado con placebo de 12 semanas de duración en pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad, montelukast 4 mg una vez al día mejoró los parámetros de control del asma en comparación con placebo, independientemente del tratamiento controlador concomitante (corticosteroides inhalados/nebulizados o cromoglicato sódico inhalado/nebulizado). El sesenta por ciento de los pacientes no recibían ninguna otra terapia de control. Montelukast mejoró los síntomas diurnos (incluyendo tos, sibilancias, dificultad para respirar y limitación de la actividad) y los síntomas nocturnos en comparación con placebo. Montelukast también disminuyó el uso de agonistas β «según sea necesario» y el rescate de corticosteroides para el empeoramiento del asma en comparación con el placebo. Los pacientes que recibieron montelukast tuvieron más días sin asma que los que recibieron placebo. Se logró un efecto del tratamiento después de la primera dosis.

En un ensayo controlado con placebo de 12 meses de duración en pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad con asma leve y exacerbaciones episódicas, montelukast 4 mg una vez al día redujo significativamente (p≤ 0,001) la tasa anual de episodios de exacerbación asmática (EE) en comparación con placebo (1,60 EE vs .2,34 EE, respectivamente). La reducción porcentual en la tasa anual de EE fue del 31,9%, con un IC del 95% de 16,9, 44,1.

En un ensayo controlado con placebo en pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años de edad que tenían asma intermitente pero no asma persistente, el tratamiento con montelukast se administró durante un periodo de 12 meses, bien como un régimen de 4 mg una vez al día o como una serie de ciclos de 12 días que se iniciaron cada uno cuando comenzó un episodio de síntomas intermitentes. No se observaron diferencias significativas entre los pacientes tratados con montelukast 4 mg o placebo en el número de episodios de asma que culminaron en un ataque de asma, definido como un episodio de asma que requirió la utilización de recursos de atención médica, como una visita no programada al consultorio de un médico, sala de emergencias u hospital; o tratamiento con corticosteroides orales, intravenosos o intramusculares.

La eficacia de montelukast se apoya en pacientes pediátricos de 6 meses a 2 años de edad mediante extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes de 2 años de edad y mayores con asma, y se basa en datos farmacocinéticos similares, así como en la suposición de que el curso de la enfermedad, la fisiopatología y el efecto del medicamento son sustancialmente similares entre estas poblaciones.

Se demostró una reducción significativa de la broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE) en un estudio de 12 semanas en adultos (caída máxima del VEF1 del 22,33% para montelukast frente al 32,40% para placebo; tiempo hasta la recuperación dentro del 5% del valor basal del VEF1 44,22 min frente a 60,64 min). Este efecto fue constante a lo largo del periodo de estudio de 12 semanas. La reducción del EIB también se demostró en un estudio a corto plazo en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad (caída máxima del VEF1 del 18,27% frente al 26,11%; tiempo hasta la recuperación dentro del 5% del VEF1 basal 17,76 min frente a 27,98 min). El efecto en ambos estudios se demostró al final del intervalo de dosificación de una vez al día.

En pacientes asmáticos sensibles a la aspirina que recibieron corticosteroides inhalados y/u orales concomitantes, el tratamiento con montelukast, en comparación con placebo, produjo una mejora significativa en el control del asma (VEF1 8,55% frente a -1,74% de cambio respecto al valor basal y disminución del uso total de agonistas β -27,78% frente a 2,09% de cambio respecto al valor basal).

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