Julkaistu Jätä kommentti

raskaus monimutkainen äidin Mody 3: n ja isän Mody 2: n diabeteksen ja siitä johtuvan nopeasti vähenevän Insuliinintarpeen vuoksi

Abstrakti

Tausta. ”Aikuistyypin Diabetes” (mody) tai monogeeninen diabetes muodostaa noin 1-2 prosenttia diabeteksesta, ja se diagnosoidaan usein väärin tyypin 1 tai tyypin 2 diabetekseksi. Tässä kerromme tapauksesta, jossa 19-vuotias raskaana oleva nainen, jolla on MODY 3-diabetes, odottaa lasta isälle, jolla on MODY 2-diabetes. Mahdolliset perintöskenaariot kuvataan ja näiden skenaarioiden vaikutuksista raskauteen ja lapseen keskustellaan. Lisäksi raskautta vaikeutti äidin insuliinintarpeen raju väheneminen raskauskolmanneksen aikana sekä ennenaikainen synnytys ja synnytys 33+4 raskausviikolla.

1. Johdanto

Monogeenisten diabeteksen muotojen arvellaan aiheuttavan noin 2% kaikista ennen 45 vuoden ikää diagnosoiduista diabetestapauksista . Noin 80% tapauksista diagnosoidaan väärin joko tyypin 1 tai tyypin 2 diabetekseksi, mikä johtuu lääkärin tietämättömyydestä ja/tai geneettisen testauksen saatavuudesta . Johtolankoja monogeenisten diabeteksen muotojen diagnosointiin ovat tyypin 1 diabetekselle tyypillisten ominaisuuksien puuttuminen (autovasta-aineita ei ole, insuliinin tarve on vähäinen tai sitä ei tarvita viiden vuoden kuluttua diagnoosista, stimuloidun C-peptidin pysyvyys 4200pmol/L ja diabeettisen ketoasidoosin puuttuminen) tai tyypin 2 diabetekselle (lihavuuden puute, kohonnut verenpaine ja dyslipidemia), jos suvussa on vahva historia . Tähän mennessä tunnetaan ainakin 13 nuorten aikuistyypin (MODY) diabeteksen alatyyppiä. Niille on yleensä ominaista varhainen alkaminen, autosomaalinen dominoiva periytymistapa ja ensisijainen vika haiman β-solujen toiminnassa , joista yleisimmät on esitetty taulukossa 2. Mody-diagnoosin tekemisellä voi olla merkittäviä vaikutuksia potilaan hoitoon, ennusteeseen ja geneettiseen neuvontaan. Tällä on myös vaikutuksia raskauden hallintaan sairastuneilla naisilla. Riippuen MODY alatyypistä voi syntyä erilaisia komplikaatioita ja erilaisia hoitoja ja seurantavaihtoehtoja voi soveltaa .

tässä esitämme harvinaisen, aiemmin kuvaamattoman, raskaustilanteen, jossa molemmat vanhemmat, jotka eivät ole sukua toisilleen, ovat vaikuttaneet eri autosomaalisesti dominoivaan mody-muotoon. Lopputuloksesta ja mahdollisista kliinisistä vaikutuksista sekä raskauteen että lapseen keskustellaan.

2. Tapausraportti

Miss S, 19-vuotias nainen, esiteltiin synnytystä edeltäneelle klinikalle 19.raskausviikolla ensimmäistä konsultaatiota varten, koska hänellä oli olemassa hepatosyyttien ydintekijä α: n (HNF-1α) mutaatio, joka aiheutti mody 3-diabeteksen. Lapsipotilaan endokrinologia ja diabetespalvelut tunsivat hänet hyvin 11-vuotiaasta lähtien, jolloin hänen tilansa ilmeni toistuvana limakalvojen kandidiaasina ja lievänä aterianjälkeisenä hyperglykemiana. Voimakkaan suvussa esiintyneen diabeteksen (Kuva 1) ja tyypin I diabeteksen negatiivisen testauksen vuoksi epäiltiin HNF1a-geenimutaatiota, joka myöhemmin vahvistettiin molekyyligeenisissä testeissä. Mielenkiintoista on, että tunnetun patogeenisen mutaation lisäksi hänellä oli myös toinen hnf1a: n missense-muunnos, jonka kliininen merkitys on epävarma (Taulukko 1). Potilasta hoidettiin aluksi menestyksekkäästi sulfonyyliurea (SU) gliklatsidilla, joka myöhemmin vaihdettiin insuliiniin lisääntyneen hyperglykemian vuoksi.

Isän mutaatio yksi kopio muunnoksesta c.698G >a (p.cys233tyr) GCK-geenin eksonissa 7 (refseq-liittymänumero nm_000162)
emomutaatio frameshift-mutaatio C.864delginscc eli C.864G>C and c.872dupC, (p.Gly292ArgfsX25) in exon 4 of the HNF1α gene (Refseq accession number NM_000545)
Fetal mutation c. (p.1
Table 1

Gene and MODY subtype in the mother Gene Function + Phenotype Prognosis Associated pregnancy implication
HNF1-alpha gene
(MODY 3)
Regulates insulin gene transcription
Reduced insulin secretion/diabetes and marked sensitivity to sulfonyyliurea
progressiivinen
saattaa vaatia insuliinia
saattaa kehittyä sekundaarikomplikaatioita
, jotka eivät liity syntymäpainon nousuun
Glukokinaasi (GCK)-geeni
(MODY 2)
katalysoi glukoosin muuttumista glukoosi-6 – fosfaatiksi
beetasolujen heikentämä glukoosin aistiminen—lievä diabetes
yleensä ei—tai hitaasti etenevä
komplikaatiot harvinainen
muuttumaton sikiö-liiallinen sikiön kasvu, jos GCK-mutaatiota ei ole
vaikuttanut sikiö-äidin hyperglykemia havaitaan normaalina ja johtaa normaaliin kasvuun
HNF4-alfa geeni
(MODY 1)
maksan ja haiman beetasolujen geeniekspressiota säätelevä Ydintranskriptiotekijä
vähentynyt insuliinin eritys/diabetes ja huomattava herkkyys sulfonyyliurealle
progressiivinen
saattaa vaatia insuliinia
saattaa kehittyä sekundaarikomplikaatioita
, jotka liittyvät syntymäpainon nousuun (50% vauvoista), voi aiheuttaa vastasyntyneen hyperinsulineemisen hypoglykemian
HNF1-beetageeni
(mody 5)
säätelee hnf4á – geenin transkriptiota
insuliiniresistenssi + laaja kliininen kirjo
+/ – urogenitaaliset/haimapoikkeamat
+/- Haiman eksokriinivajaus
+/- kehitysviive/oppimisvaikeudet
progressiivinen beetasolujen vajaatoiminta, johon liittyy diabetes murrosiän tienoilla
insuliiniresistenssi ilman lihavuutta
insuliiniriippuvuus
sairaalla äidillä mahdolliset raskauskomplikaatiot, jotka liittyvät sukuelinten ja kohdun epämuodostumiin, kuten toistuviin keskenmenoihin tai ennenaikaiseen synnytykseen
sairaalla sikiöllä-urogenitaaliset epämuodostumat voivat näkyä sikiötä edeltävässä ultraäänessä
taulukko 2 mukautettu .
Table 2
MODY subtypes and pregnancy implications (4 most common subtypes in descending order of frequency).

Figure 1
Family tree paternal Glucokinase mutation .

sikiön isä on 21-vuotias mies, joka on myös endokrinologian ja diabetesryhmien hyvin tuntema 9-vuotiaasta lähtien, johtuen jatkuvasta lievästä hyperglykemiasta ja erittäin merkittävästä suvussa esiintyneestä diabeteksesta (kuva 2). Glukinaasi (GCK) – mutaatiolle tehtiin geneettinen testi, jossa vahvistettiin mody 2-diabeteksen esiintyminen (Taulukko 1). Diagnoosin jälkeen isä pysyi odotetusti oireettomana eikä tarvinnut jatkohoitoa.

Kuvio 2
sukupuun äidin hnf1-α-mutaatio .

prenataalisesti, ottaen huomioon mody: n autosomaalisen dominoivan periytymismallin, periytymismahdollisuudet laskettiin seuraavasti: 25%: n todennäköisyys olla terve ilman MODY: n muotoa, 25%: n mahdollisuus saada vain MODY 2, 25%: n mahdollisuus saada sole MODY 3 ja 25%: n mahdollisuus saada yhdisteen heterotsygoottisia mutaatioita sekä MODY 2: lle että MODY 3: lle. Raskauden kannalta suunniteltiin kahden viikon välein alkavaa kasvukuvausta 24 raskausviikolla ja potilaan kahden viikon välein tapahtuvaa tarkastelua yhdistelmäasennus-ja diabetespoliklinikalla. Raskaustavoite on yksilöity tällä klinikalla, mutta yleensä tavoitteena on glukoosin paastoarvo <5mmol/L; 2 tuntia aterian jälkeen <6, 7 mmol/L. häntä hoidettiin glargininsuliinilla (Lantus®) päivittäin ja aspartinsuliinilla (Novorapid®) aterioiden yhteydessä, ja insuliinin tarve lisääntyi kevyesti raskauden aikana, noin 0, 75: stä yksikköä/kg/vrk alkuraskaus-0.83 yksikköä / kg vuorokaudessa 28 viikon hoidon jälkeen.

tästä suhteellisen pienestä annoksen lisäyksestä huolimatta hänen HbA1c-arvonsa laski raskautta edeltäneestä arvosta 68mmol/mol (8, 4%) arvoon 45mmol/mol 18 viikon kohdalla ja 35mmol / mol 28 viikon kohdalla. 28 viikosta alkaen annoksia pienennettiin edelleen, kunnes hän tuli päivystykseen 33+3 raskausviikolla toistuvan hypoglykemian vuoksi. Hänet otettiin synnytystä edeltävälle osastolle,ja hänen insuliiniaan pienennettiin asteittain noin kokonaisinsuliiniannoksesta 0.65 yksikköä/kg/vrk-glarginiini 4 yksikköä ja 1 yksikkö aspartia 18 grammaa hiilihydraatteja aterioiden yhteydessä (kokonaisvuorokausiannos noin 0, 28 yksikköä/kg/vrk). Koska insuliinin tarve väheni merkittävästi, esitettiin epäilyjä siitä, että tämä johtuisi fetoplacentaaliyksikön pettämisestä. Tätä vastaan potilaalle ei koskaan kehittynyt hypertensiota, ja preeklampsian laboratoriotestaus tehtiin useita kertoja ja se oli aina normaalien rajojen sisällä.

sikiön kasvu tähän esitykseen asti oli mitattu kahden viikon ultraäänellä, ja se oli Australaasian Ultrasound in Medicinen (Asum) kasvukartoilla. Koska vähenevän insuliinintarpeen merkitystä ei tiedetä, aloitettiin joka toinen viikko sikiön hyvinvoinnin seuranta doppler-mittauksilla, mikä oli koko ajan tyydyttävää. Potilas sai 2 annosta intramuskulaarista beetametasonia 11, 4 mg intramuskulaarista keuhkojen kypsymistä varten. 34 + 3 raskausviikolla potilas aloitti spontaanin synnytyksen ja synnytti terveen tyttövauvan pihdeillä, paino 2, 22 kg, APGARs 7, 9 ja 10 (1, 5 ja 10 min, vastaavasti). Istukkaa ei ole tutkittu histologisesti. Ennenaikaisuuden vuoksi vauva otettiin vastasyntyneiden teho-osastolle ja kotiutettiin kotiin 36+1 elinviikolla. Syntymänjälkeinen geneettinen testaus vauvalla osoitti heterotsygoottisen mutaation äidin familiaaliselle todennäköisesti ei-patogeeniselle hnf1a-geenivariantille (Taulukko 1), josta on raportoitu kirjallisuudessa kahdessa funktionaalisessa tutkimuksessa ja jonka kliinisestä merkityksestä ei ole varmuutta . Tärkeää oli, että molemmat vanhempien tiedossa olevat patogeeniset mutaatiot puuttuivat.

3. Keskustelu

tässä tapauksessa esitetään aiemmin raportoimaton mahdollisuus, että lapsi perii yhdisteen heterotsygoottiset monogeeniset diabetesmutaatiot vanhemmiltaan, joihin vaikuttaa kaksi eri MODY-muotoa. Tämä on informatiivinen ja havainnollistaa useita mahdollisia tuloksia. Koska molemmat vanhemmat ovat heterotsygoottisten mutaatioiden kantajia, sikiön todennäköisyys periä äidin patogeeninen HNF1a-mutaatio oli 25%. Useimmissa tapauksissa äitiä, johon MODY 3 vaikuttaa, voidaan turvallisesti hoitaa pieniannoksisella sulfonyyliurealla koko raskauden ajan edellä kuvatulla tavalla; vaikutusmekanismia on kuvattu muualla . Valitettavasti meidän tapauksessamme sulfonyyliureoilla ei saavutettu riittävää sokeritasapainoa. Epäselväksi jää, miksi näin on; yksi mahdollisuus voisi olla äidin mutaation vaikutus (Taulukko 1), jota ei pidetä patologisena. Jos äiti ja sikiö kärsivät MODY 3 ei olisi muita vaikutuksia sikiölle raskauden aikana kuin ne, jotka liittyvät diabetekseen yleensä. Toisin kuin hnf4a (MODY 1), mutaatiot, HNF1A-mutaatiot eivät liity lisääntyneeseen syntymäpainoon .

sikiön todennäköisyys periä isän GCK-mutaatio oli yhtä suuri kuin 25%. Potilailla, joilla on virhe yhdessä GCK-geenin (MODY 2) kopiossa, on paastoava hyperglykemia, joka voi esiintyä syntymästä lähtien ja jonka tila huononee hyvin vähän iän myötä . Diagnoosi tehdään usein sattumalta esimerkiksi rutiiniraskauden raskausdiabetesseulonnan yhteydessä . Raskauden aikana, jossa MODY 2 vaikuttaa äitiin, sikiö ei peri GCK-mutaatiota 50 prosentissa tapauksista ja reagoi äidin hyperglykemiaan liikakasvulla ja siten liikakasvulla (noin 550–700 g) . Vaihtoehtoisesti, jos sikiö perii GCK: n poikkeavuuden, se havaitsee äidin hyperglykemian olevan normaali, tuottaa normaalin insuliinipitoisuuden ja sen kasvu on normaalia . Kirjallisuudessa ei ole kuvattu tapausta, jossa äiti kantaisi mody 3: lla sikiötä MODY 2: lla, joten tämän seurauksia ei tunneta. Jos kuitenkin tarkastellaan tilannetta, jossa sekä äiti että sikiö kärsivät MODY 2: sta, sikiö, jolla on MODY 2, että äiti, jolla on MODY 3, sietäisi äidin hyperglykemiaa paremmin kuin sikiö, jolla ei ole MODY: tä.

sikiön todennäköisyys periä mody 2-ja MODY 3-yhdistemutaatio oli yhtä suuri kuin 25%. Tätä konstellaatiota ei ole aiemmin kuvattu kirjallisuudessa, joten sen vaikutuksia raskauteen ja sikiöön ei ole kuvattu hyvin, mutta se johtaisi todennäköisesti klassiseen MODY 3: een lopulta muuttuneen glukoosiasetuspisteen lisäkomplikaatioon—tämä olisi otettava huomioon asetettaessa realistisia glykeemisiä tavoitteita. Tavallisempaa tai harvinaisempaa on kliinisesti vakavampi tilanne periä homotsygoottisia mutaatioita verisukulaisesta liitosta. Aiemmin on raportoitu homotsygoottisesta GCK-mutaatiosta, joka johtaa pysyvään vastasyntyneen diabetekseen .

potilaan dramaattisesti vähenevän INSULIININTARPEEN (FIR) etiologia ja merkitys Ennen 34 raskausviikkoa (0, 83 – 0, 28 yksikköä/kg / vrk) aiheutti suurta huolta synnytyslääkärien ja endokrinologien ryhmässä, joka huolehti hänestä. Ei-MODY-kirjallisuudessa on toistuvasti käsitelty kysymystä siitä, ovatko kuuset istukan vajaatoiminnan merkkiaine ja johtavatko ne synnytystoimiin, kuten synnytyksen käynnistämiseen. Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että 15%: n KUUSIPUUT lisäsivät preeklampsian riskin yli 6-kertaiseksi ja sairastuneiden naisten vauvat synnytettiin todennäköisemmin aikaisin hätäsektiolla ja otettiin teho-osastolle. Insuliiniresistenssiä välittävien hormonien määrissä ei kuitenkaan ollut eroa, mikä on sopusoinnussa useimpien tähän mennessä julkaistujen tutkimusten kanssa. Tämä ei näytä tukevan historiallista teoriaa kuusen olevan merkki istukan vajaatoiminnasta. Useimmissa aiheesta tehdyissä tutkimuksissa kuusen ei todettu aiheuttavan vastasyntyneille haitallisia lopputuloksia . Kaikki nämä tutkimukset olivat kuitenkin retrospektiivisiä ja käsittivät pieniä potilasmääriä lukuun ottamatta. Edellä esitettyjen havaintojen perusteella Käypä hoito-suositus kaikille naisille, joilla on 15 prosentin kuuri, on tehostettu seuranta ja tutkimus haitallisten synnytystulosten varalta; sen esiintyminen ei kuitenkaan välttämättä viittaa kiireelliseen, välittömään synnytykseen . Tämä oli ainoa prospektiivinen monikeskustutkimus, johon osallistui 158 naista ja jolla oli siten riittävä teho. Tyypin 1 diabetesta sairastavalla naisella on raportoitu huomattavaa insuliinintarpeen vähenemistä (yli 50%) kahden raskauden viimeisten viikkojen aikana. Ensimmäinen raskaus oli muuten tapahtumaköyhä, ja se syntyi spontaanisti 39 viikon kohdalla; raskautta vaikeutti preeklampsia, joka vaati synnytyksen käynnistämistä 37 viikon kohdalla . Mikään edellä mainituista kirjallisuuksista ei kuitenkaan liity MODY-vaikutteisiin raskauksiin. Tässä tapauksessa, kuten ensimmäisessä raportissa, on edelleen epävarmaa, johtuiko laskeva insuliinintarve itse raskaudesta ja mahdollisesta taustalla olevasta istukan toimintahäiriöstä vai oliko hnf1-alfavaikutusta istukan hormonien/raskauden kautta suoraan beetasolujen toimintaan.

4. Johtopäätös

optimaalinen hoito raskaana oleville potilaille, joilla on MODY-mutaatioita, on monitieteistä ja siihen tulee osallistua synnytyslääkärit, endokrinologit, geneetikot ja Lastenlääkärit. Konstellaatiossa, jossa molemmat vanhemmat kärsivät erilaisista MODY-mutaatioista ja jossa noninvasiiviset raskaustestit kattavat yhä enemmän geneettisiä tiloja, on toivottavasti mahdollista määrittää ennen synnytystä, jos ja missä määrin vanhempien mutaatio vaikuttaa sikiöön ja siten tarjota optimaalista neuvontaa ja raskaudenhoitoa. Raskauden vähenevän insuliinintarpeen merkitys on kirjallisuudessa kiistelty aihe, eikä sen merkitys ole toistaiseksi täysin selvä. Lisäksi koska mody-mutaatioita esiintyy väestössä vain vähän, ei ole selvää, voidaanko GDM: stä ja tyypin I ja II diabeteksesta saatavilla olevat tiedot helposti ekstrapoloida MODY-potilaisiin.

tietojen saatavuus

Tietoja ei käytetty tämän tutkimuksen tueksi.

suostumus

perhe on antanut kirjallisen suostumuksen tämän tapauskertomuksen julkaisemiseen.

eturistiriidat

kirjoittajat ilmoittavat, ettei tämän paperin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.