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Acide linolénique

2.10.5 Micronutriments et produits Neutriceutiques d’origine végétale

Les puissants avantages de l’aspirine et d’autres médicaments aux activités anti-inflammatoires et anti-coagulantes peuvent être des imitations de produits biochimiques d’origine végétale présents dans l’alimentation humaine en quantités variables: acides gras polyinsaturés (AGPI), curcumine et salicylate. Ces agents biogènes et de nombreux autres contribuent à la santé par des influences réglementaires, plutôt que par leur valeur calorique, et peuvent être largement considérés comme des micronutriments.

Les AGPI sont des micronutriments  » essentiels  » nécessaires au développement normal du cerveau et à la santé des adultes (DeMar et al, 2006) et sont finalement dérivés d’aliments végétaux (Crawford et al, 2004; Holub et Holub, 2004; Zamaria, 2004). Les AGPI peuvent avoir joué un rôle important dans l’évolution du cerveau humain, lors des transitions vers des régimes riches en viande (section 6.2.2).

Les AGPI se lient au PPAR, au SREBP et à d’autres facteurs de transcription qui modulent directement le contrôle génétique du métabolisme des graisses et des glucides dans les cellules du cerveau, des graisses et du foie (Sampath et Ntambi, 2004).

acide α-linolénique (18:3ω3) est un acide gras « oméga-3 » essentiel qui doit être obtenu à partir de l’alimentation8. L’acide linoléique étroitement apparenté (18: 23ω6) est un AGPI « oméga-6 ». Après ingestion, les AGPI « parentales » sont allongées enzymatiquement et désaturées pour donner des eicosinoïdes, qui ont certaines activités opposées. L’acide eicosapentanoïque (20:5ω3) (« EPA ») et l’acide docosahexanoïque (22: 6ω3) (« DHA ») ont des activités anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, tandis que l’acide arachidonique (20: 4ω6) donne naissance à des autocoïdes ω-6 aux activités opposées. Les cyclooxygénases et les lipoxygénases convertissent l’acide arachidonique en prostaglandines et en leucotriènes (rubrique 2.6 ci-dessus).

Les graisses et les huiles de poisson sont de riches sources d’acide eicosapentanoïque et d’acide docosahexanoïque (tous deux ω-3). Les aliments végétaux manquent d’EPA et de DHA, mais peuvent contenir de l’acide α-linolénique (ω-3). Le jaune d’œuf contient également des AGPI ω-3 (Renaud, 2001). Les huiles végétales populaires (maïs, carthame, tournesol) sont riches en acide linolénique (ω-6). La viande est riche en acide arachidonique (ω-6): porc et volaille < bœuf et agneau, à la fois dans la viande maigre et dans la graisse visible (Li et al, 1998). Parmi ceux-ci, la graisse de porc était la plus élevée (175 mg d’acide arachidonique / 100 g) et le bœuf maigre la plus faible (21 mg / 100 g). Les régimes américains typiques donnent 1 à 3 g d’acide α-linolénique (ω-6), mais 80 mg de DHA (ω-3). Les régimes « méditerranéens » ont tendance à être riches en acide α-linolénique (ω-3). À des ratios alimentaires élevés, les AGPI ω-6 sont en compétition au niveau enzymatique avec ω-3 pour diminuer le rendement en acide eicosapentanoïque et en acide docosahexanoïque (ω-3) ; ce déplacement est considéré comme prothrombotique (voir ci-dessus). Les ratios optimaux et les quantités d’AGPI alimentaires restent controversés.

Des études épidémiologiques établissent un lien entre la consommation d’acide linolénique (ω-3) et une diminution des risques cardiovasculaires et d’accidents vasculaires cérébraux et une amélioration des indicateurs de risque (Crawford et al, 2004; Harris et Levine, 2005; Holub et Holub, 2004). Par exemple, dans une communauté japonaise rurale, l’épaisseur de l’artère carotide (IMT) à l’âge de 63 ans variait inversement avec la consommation de ω-3 (Hino et al, 2004). Leur consommation élevée de poisson a produit environ 2,2 g / j d’AGPI ω-3; ce niveau se rapproche des régimes « méditerranéens » et dépasse la consommation typique des États-Unis d’environ 1,3 g / j. Néanmoins, les essais d’intervention et les études de cas témoins avec des huiles de poisson n’ont pas été concluants (Wilkinson et al, 2005).

Les proportions alimentaires des AGPI ω-3 par rapport aux AGPI ω-6 influencent la coagulation par la composition de la membrane plaquettaire. Par exemple, les esquimaux ayant un régime alimentaire riche en huiles de poisson ont une faible maladie cardiovasculaire associée à une coagulation lente dans certaines études (von Schacky et Dyerberg, 2001). les AGPI ω-3 diminuent la production plaquettaire du thromboxane prothrombotique TXA2 (section 2.10.1 ci-dessus) (Adan et al, 1999; Kramer et al, 1996) et atténuent l’athérosclérose chez les rats hypercholestérolémiques (Adan et al, 1999). La régulation alimentaire de la coagulation des AGPI est attribuée au remplacement partiel de l’acide arachidonique (ω-6) par l’acide eicosapentanoïque (ω-3) dans les membranes plaquettaires, ce qui réduit la production de TXA2; par exemple, une augmentation de la consommation de poisson de 3 semaines a réduit la TXA2 (Mann et al, 1997). La composition du régime alimentaire peut avoir eu un rôle majeur dans l’évolution humaine, dans les transitions de l’herbivorie des ancêtres des grands singes à la consommation élevée de viande favorisée par les humains (chapitre 6).

Le cadre des AGPI est en cours d’extension à la maladie d’Alzheimer (Calon et al, 2005; Mucke et Pitas, 2004). Les AGPI sont importants pour les fonctions et le développement normaux du cerveau; par exemple, les synapses sont enrichies en acide docosahexanoïque. Les mêmes souris Alzheimer transgéniques qui ont répondu aux AINS (voir ci-dessus) montrent également de forts effets des AGPI alimentaires (Calon et al, 2004; Calon et al, 2005). L’épuisement de l’acide docosahexanoïque (ω-3) par un régime riche en ω-6 (huile de carthame) a provoqué d’énormes déficits (> 90%) dans les synapses glutamatergiques (NR2A &-B) et dans la sous-unité PI3K, p85a. Le stress oxydatif (teneur en carbonyle) a été augmenté et l’apprentissage a été altéré. Les suppléments d’acide docosahexanoïque ont partiellement bloqué ces déficits. L’acide docosahexanoïque active la voie PI3K/Akt et bloque l’activation de la caspase, qui peut lier les fonctions des AGPI à la voie de signalisation analogue à l’insuline dans la longévité (Fig. 1.3A).

Les personnes âgées n’ont pas systématiquement associé le ω-3 alimentaire et les suppléments aux fonctions cognitives (Maclean et al, 2005). Les suppléments à court terme avec EPA n’ont pas ralenti le déclin cognitif chez les patients atteints d’Alzheimer, ce qui n’est pas surprenant (Boston et al, 2004). Un bon modèle pour de telles études est EVA (Etude du Vieillissement Artériel; Nantes, France), qui a utilisé la composition lipidique de la membrane érythrocytaire comme indice des AGPI alimentaires (Heude et al, 2003). Sur 4 ans, une teneur en ω-6 érythrocytaire plus élevée était associée à un risque de déclin cognitif plus élevé de 1,91 fois, tandis que la teneur en ω-3 réduisait le risque de 0,59. Si les études vasculaires des AGPI sont un guide, les avantages des AGPI pour la maladie d’Alzheimer ne seront pas prouvés bientôt.

Un autre type de régulateur inflammatoire implique des AGPI ω-3, qui sont oxydés par la COX-2 ou le cytochrome P450 (famille des gènes CYP) en de nombreux agents. Parmi les fonctions émergentes, on trouve la « resolvin » RvE1, qui inhibe l’infiltration leucocytaire (CI50 de 5 nM) (Arita et al, 2005). Ces voies indépendantes de l’aspirine confondent l’analyse des AGPI alimentaires dans les maladies vasculaires (Arita, 2005), par ex., dans les auto-rapports, le salicylate de sang a été détecté chez 14% des « non-utilisateurs » d’aspirine (Smith et al, 1999). Cet écart pourrait représenter une inexactitude bénigne ou la possibilité plus intéressante de salicylates alimentaires non reconnus (voir ci-dessous). De nombreux autres exemples montrent la difficulté d’évaluer les facteurs alimentaires ou d’autres facteurs liés au mode de vie en matière de santé.

Deux autres substances d’origine végétale dans l’alimentation humaine, la curcumine et le salicylate, sont des candidats intéressants pour les avantages des facteurs de risque communs de maladie vasculaire et d’Alzheimer. La curcumine, un biphénol avec une gamme remarquable d’activités, est un composant majeur du curcuma, une épice asiatique traditionnelle et un conservateur de l’herbe Curcuman longa. En médecine arurvédique, la curcumine est considérée comme anti-inflammatoire et, en fait, inhibe la COX-2 dans diverses cellules (Cole et al, 2005a; Lantz et al, 2005; Sharma et al, 2005). Pertinente pour l’arthrite, la curcumine s’est synergisée avec le célécoxib pour inhiber la croissance des cellules synoviales (Lev-Ari et al, 2006), ce qui est pertinent pour l’arthrite. La curcumine a induit la biosynthèse du glutathion et inhibé l’activation du NF-kappaB et la libération d’interleukine-8 dans les cellules épithéliales alvéolaires (Belmin et al, 1993; Biswas et al, 2005; Orlandi et al, 2000; Pardio et al, 2005). La curcumine peut également être anti-thrombotique. Enfin, et pertinente pour l’athérosclérose dans les cellules endothéliales humaines, la curcumine a atténué la répression de la thrombomoduline par la CRP (Nan et al, 2005). Dans l’hypercholestérolémie induite par l’alimentation, la curcumine a augmenté le cholestérol HDL de 50% et a diminué le cholestérol LDL de 40% (Arafa, 2005).

La curcumine administrée à des souris Alzheimer transgéniques a atténué les dommages oxydatifs et les dépôts amyloïdes, qu’ils soient introduits tôt avant la formation de l’amyloïde ou à des âges plus tardifs (Cole et al, 2005a; Lim, 2001; Yang et al, 2005). La curcumine traverse la barrière hémato-encéphalique et se lie directement aux dépôts amyloïdes. L’incidence apparemment faible de la maladie d’Alzheimer en Inde (section 1.6.4) (Chandra et al, 2001) est intrigante, compte tenu de l’utilisation intensive du curcuma dans la cuisine régionale. Les essais cliniques évaluent la curcumine dans la maladie d’Alzheimer, la maladie vasculaire, le cancer et l’arthrose. De plus, il existe des synergies potentielles entre la curcumine et le DHA dans les régimes alimentaires occidentaux qui sont généralement faibles en DHA et en antioxydants polyphénoliques (Cole et Frautschy, 2006).

La curcumine a également des activités antimicrobiennes; par exemple, la curcumine atténue la transmission du HSV-2 dans un modèle murin (Bourne et al, 1999). D’autres médicaments utiles peuvent être trouvés parmi les anciennes épices traditionnelles et les conservateurs alimentaires. Certaines épices ont des activités antibactériennes, antivirales et antifongiques qui peuvent avoir été très adaptatives (« certaines aiment ça chaud”) avant l’avènement de la réfrigération et de la stérilisation (Billing et Sherman, 1998; Goff et Klee, 2006).

Les salicylates alimentaires peuvent apporter certains des avantages identifiés avec l’aspirine (acétylsalicylate) (Hare et al, 2003; Paterson et Lawrence, 2001; Paterson et al, 2006). De nombreux fruits, légumes, herbes et épices sont riches en salicylates. Les végétariens présentaient un taux de salicylate sérique 40% plus élevé, avec un certain chevauchement chez les utilisateurs d’aspirine non végétariens à faible dose (75 mg / j) (Blacklock et al, 2001). L’apport plus élevé en salicylate des végétariens est compatible avec les sources végétales alimentaires. Il est fascinant de constater que les salicylates sont importants pour les plantes en tant que mécanismes de défense de l’hôte et sont induits en réponse aux attaques d’insectes et de virus (Shimoda et al, 2005; Ton et al, 2002; Traw et al, 2003). Les fruits et légumes cultivés sans insecticides peuvent avoir des salicylates plus élevés. Les activités anti-inflammatoires des salicylates agissent par des mécanismes différents de ceux de l’aspirine. Environ un tiers de l’aspirine orale est rapidement convertie par les carboxyestérases de l’intestin et du foie en acide salicylique et en acides dihydroxybenzoïques apparentés (Blacklock et al, 2001). L’acétylsalicylate est rapidement éliminé (t1/2 20 min), tandis que le salicylate disparaît plus lentement (t1/2 dans le sang, jusqu’à 30 h) (Hare et al, 2003). Contrairement à l’acétylsalicylate, qui inhibe la COX-1 et la COX-2 en acétylant la sérine au site actif de l’enzyme (voir ci-dessus), le salicylate inhibe la synthèse des prostaglandines en réprimant la transcription de la COX (Awtry et Loscalzo, 2000; Hare et al, 2003). Il y a toujours plus à l’aspirine.

Deux autres inhibiteurs naturels de la COX ont été mis au jour. L’huile d’olive contient du ‘(-)oléocanthal’, un adduit phénolique qui inhibe fortement la COX-1 et -2 par ordre de rang: indométacine < oléocanthol< ibuprofène (Beauchamp et al, 2005). L’oléocanthol peut faire partie des avantages imputés au régime méditerranéen. On estime que l’ingestion de 50 ml d’huile d’olive extra vierge donne 9 mg d’oléocanthol (-), soit 10% de la dose d’ibuprofène recommandée pour l’analgésie.

Les facteurs de risque qui se chevauchent pour les maladies vasculaires et la maladie d’Alzheimer sont des cibles alléchantes pour des interventions nutritionnelles simples. Les AGPI, la curcumine et les salicylates sont susceptibles d’être rejoints par de nombreux autres micronutriments alimentaires dans les plantes et les cultivars sauvages. Il peut y avoir une biochimie commune compte tenu des systèmes de doubles liaisons conjuguées que partagent ces trois classes de composés. Les médicaments synthétiques mis au point pour les maladies vasculaires et le cancer peuvent interagir avec les micronutriments des aliments d’origine animale et végétale, comme indiqué pour la curcumine et le célécoxib, et modifier les résultats thérapeutiques.

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