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Grossesse Compliquée par un Diabète MODY 3 Maternel et Paternel MODY 2 et Par Une Diminution Rapide des Besoins en insuline

Résumé

Contexte. Le « diabète de maturité des jeunes » (MODY) ou diabète monogénique représente environ 1 à 2% du diabète et est souvent diagnostiqué à tort comme un diabète de type 1 ou de type 2. Nous rapportons ici un cas d’une femme enceinte de 19 ans atteinte d’un diabète MODY 3 qui attend un enfant d’un père atteint d’un diabète MODY 2. Les scénarios d’héritage possibles sont décrits et les implications de ces scénarios sur la grossesse et le nourrisson sont discutées. De plus, la grossesse a été compliquée par une baisse drastique des besoins en insuline chez la mère au cours du trimestre, ainsi que par le travail prématuré et l’accouchement à 33 + 4 semaines de gestation.

1. Introduction

On pense que les formes monogènes de diabète sont responsables d’environ 2% de tous les cas de diabète diagnostiqués avant l’âge de 45 ans. Environ 80 % des cas sont diagnostiqués à tort comme diabétiques de type 1 ou de type 2, ce qui reflète le manque de sensibilisation du médecin et/ou d’accès aux tests génétiques. Les indices du diagnostic des formes monogéniques du diabète comprennent l’absence de caractéristiques typiques du diabète de type 1 (pas d’auto-anticorps, faible ou pas de besoin en insuline cinq ans après le diagnostic, persistance du peptide C stimulé de 4200pmol / L et absence d’acidocétose diabétique), ou le diabète de type 2 (absence d’obésité, d’hypertension et de dyslipidémie), en présence d’antécédents familiaux forts. Il existe à ce jour au moins 13 sous-types de diabète de maturité chez les Jeunes (MODY) connus. Ils sont généralement caractérisés par un mode d’hérédité autosomique dominant précoce et un défaut primaire de la fonction des cellules β pancréatiques, dont les plus courants sont décrits dans le tableau 2. Poser un diagnostic spécifique de MODY peut avoir des implications importantes sur le traitement du patient, le pronostic et le conseil génétique. Il existe également des implications pour la prise en charge de la grossesse chez les femmes touchées. Selon le sous-type de MODY, différentes complications peuvent survenir et différentes thérapies et options de surveillance peuvent s’appliquer.

Nous présentons ici la circonstance rare, et non décrite précédemment, d’une grossesse où les deux parents non apparentés étaient chacun affectés par une forme de MODY autosomique dominante différente. Les résultats et les implications cliniques potentielles pour la grossesse et l’enfant sont discutés.

2. Rapport de cas

Miss S, une femme de 19 ans, s’est présentée à la clinique prénatale à 19 semaines de gestation pour une première consultation en raison d’une mutation préexistante du facteur nucléaire α (HNF-1α) des hépatocytes provoquant le diabète MODY 3. La patiente était bien connue des services d’endocrinologie pédiatrique et de diabète depuis l’âge de 11 ans lorsque son état est apparu pour la première fois par une candidose muqueuse récurrente et une hyperglycémie postprandiale légère. En raison de forts antécédents familiaux de diabète (figure 1) et de tests négatifs pour le diabète de type I, une mutation du gène HNF1a a été suspectée puis confirmée par des tests génétiques moléculaires. Fait intéressant, en plus d’une mutation pathogène connue, elle présentait également une deuxième variante de faux sens dans HNF1a d’une signification clinique incertaine (tableau 1). Le patient a d’abord été traité avec succès par la sulfonylurée (SU) gliclazide, qui a récemment été remplacée par l’insuline en raison de l’augmentation de l’hyperglycémie.

Mutation paternelle Une copie du variant c.698G >A (p. Cys233Tyr) dans l’exon 7 du gène GCK (numéro d’accession Refseq NM_000162)
Mutation maternelle Mutation Frameshift c. 864delGinsCC, ou c.864G>C and c.872dupC, (p.Gly292ArgfsX25) in exon 4 of the HNF1α gene (Refseq accession number NM_000545)
Fetal mutation c. (p.1
Table 1

Gene and MODY subtype in the mother Gene Function + Phenotype Prognosis Associated pregnancy implication
HNF1-alpha gene
(MODY 3)
Regulates insulin gene transcription
Reduced insulin secretion/diabetes and marked sensitivity to sulfonylurée
Progressive
Peut nécessiter de l’insuline
Peut développer des complications secondaires
Non associées à une augmentation du poids à la naissance
Gène de la glucokinase (GCK)
(MODY 2)
Catalyse la conversion du glucose en glucose-6-phosphate
Détection réduite du glucose par les cellules bêta – Diabète léger
Généralement non ou lentement progressive
Complications rares
Foetus non affecté — Croissance fœtale excessive si aucune mutation GCK
L’hyperglycémie foetus—maternelle affectée sera détectée comme normale et entraînera une croissance normale
HNF4-alpha gène
(MODY 1)
Facteur de transcription nucléaire qui régule l’expression des gènes des cellules bêta hépatiques et pancréatiques
Diminution de la sécrétion d’insuline / diabète et sensibilité marquée aux sulfonylurées
Progressive
Peut nécessiter de l’insuline
Peut développer des complications secondaires
Associées à une augmentation du poids à la naissance (50% des bébés), peut provoquer une hypoglycémie hyperinsulinémique néonatale
Gène HNF1-bêta
(MODY 5)
Régule la transcription du gène HNF4á
Résistance à l’insuline + large spectre clinique
+/- Anomalies urogénitales/pancréatiques
+/- Insuffisance exocrine pancréatique
+/- Retard de développement / Difficultés d’apprentissage
Insuffisance progressive des cellules bêta avec apparition du diabète autour de la puberté
Résistance à l’insuline sans obésité
Dépendance à l’insuline
Chez la mère atteinte – complications possibles de la grossesse associées à des malformations génitales et utérines, telles que des fausses couches récurrentes ou un travail prématuré
Pour le fœtus affecté — Des malformations urogénitales peuvent être visibles à l’échographie prénatale
Tableau 2 adapté de.
Table 2
MODY subtypes and pregnancy implications (4 most common subtypes in descending order of frequency).

Figure 1
Family tree paternal Glucokinase mutation .

Le père du fœtus est un homme de 21 ans également bien connu des équipes d’endocrinologie et de diabète dès l’âge de 9 ans, en raison d’une hyperglycémie légère persistante et d’antécédents familiaux très importants de diabète (figure 2). Des tests génétiques pour une mutation de la Glucokinase (GCK) ont été effectués et ont confirmé la présence du diabète MODY 2 (tableau 1). Après le diagnostic, comme prévu, le père est resté asymptomatique et n’a pas nécessité de traitement supplémentaire.

Figure 2
Arbre généalogique mutation HNF1-α maternelle.

Avant la naissance, compte tenu du schéma d’hérédité autosomique dominant de MODY, les possibilités d’hérédité ont été calculées comme suit: 25% de chance d’être en bonne santé sans aucune forme de MODY, 25% de chance d’avoir MODY 2 uniquement, 25% de chance d’avoir un seul MODY 3 et 25% de chance d’avoir des mutations hétérozygotes composées pour MODY 2 et MODY 3. Du point de vue de la grossesse, un plan a été élaboré pour des analyses de croissance bihebdomadaires à partir de 24 semaines de gestation et pour examiner la patiente tous les quinze jours en clinique obstétricale et diabétique combinée. Les objectifs de grossesse sont individualisés dans cette clinique, mais visent en général une glycémie à jeun < 5mmol /L; 2 heures postprandiales < 6,7mmol /L. Elle a été prise en charge quotidiennement par l’insuline glargine (Lantus®) et l’insuline asparte (Novorapid®) avec les repas, et les besoins en insuline ont légèrement augmenté au cours de la grossesse, passant d’environ 0,75 unité / kg / jour grossesse précoce à 0.83 unités/kg par jour à 28 semaines.

Malgré cette augmentation relativement faible de la posologie, son HbA1c est passé d’une valeur avant la grossesse de 68mmol / mol (8,4%) à 45mmol / mol à 18 semaines et à 35mmol / mol à 28 semaines. À partir de 28 semaines, les doses ont été encore réduites, jusqu’à ce qu’elle se présente au service des urgences à 33 + 3 semaines de gestation pour une hypoglycémie fréquente. Elle a été admise dans le service prénatal et son insuline a été progressivement réduite à partir d’une dose quotidienne totale d’insuline approximative de 0.65 unités / kg / jour pour glarginer 4 unités et 1 unité d’asparte par 18g de glucides aux repas (dose quotidienne totale d’environ 0,28 unité / kg / jour). Compte tenu de la baisse significative des besoins en insuline, des préoccupations ont été soulevées quant au fait que cela pourrait être dû à une unité fœtoplacentaire défaillante. Contre cela, le patient n’a jamais développé d’hypertension et le dépistage en laboratoire de la prééclampsie a été effectué plusieurs fois et était toujours dans les limites normales.

La croissance fœtale jusqu’à cette présentation avait été mesurée par échographie bimensuelle et figurait sur le centile des graphiques de croissance de l’Australasian Society of Ultrasound in Medicine (ASUM). Étant donné l’importance inconnue de la baisse des besoins en insuline, un suivi bihebdomadaire du bien-être fœtal par des mesures Doppler a été commencé, ce qui s’est avéré satisfaisant à tout moment. Le patient a reçu 2 doses de bétaméthasone intramusculaire à 11,4 mg par voie intramusculaire pour la maturation pulmonaire. À 34 + 3 semaines de gestation, la patiente est entrée en travail spontané et a accouché d’une petite fille en bonne santé au moyen d’une pince, pesant 2,22 kg, APGARs 7, 9 et 10 (à 1, 5 et 10 min, respectivement). L’examen histologique du placenta n’a pas été effectué. En raison de sa prématurité, le bébé a été admis à l’unité de soins intensifs néonatals et a été renvoyé à la maison à 36 + 1 semaines de vie. Les tests génétiques postnataux chez le bébé ont montré une mutation hétérozygote pour la variante du gène HNF1A probablement non pathogène de la famille maternelle (tableau 1), qui a été rapportée dans la littérature avec deux études fonctionnelles et s’est avérée d’une signification clinique incertaine. Fait important, les deux mutations pathogènes connues par les parents étaient absentes.

3. Discussion

Ce cas présente la possibilité non précédemment rapportée qu’un enfant hérite de mutations monogéniques hétérozygotes composées de diabète de parents non apparentés affectés par deux formes différentes de MODY. Ceci est informatif et illustre un certain nombre de résultats possibles. Étant donné que les deux parents sont porteurs de mutations hétérozygotes, les chances que le fœtus hérite de la mutation HNF1a pathogène maternelle étaient de 25%. Dans la plupart des cas, une mère affectée par MODY 3 peut être traitée en toute sécurité par une faible dose de sulfonylurée tout au long de la grossesse, comme indiqué ci-dessus; le mécanisme d’action a été décrit ailleurs. Malheureusement, dans notre cas, le patient n’a pas obtenu un contrôle glycémique suffisant avec les sulfonylurées. On ne sait toujours pas pourquoi c’est le cas; une possibilité pourrait être l’influence de la mutation de la mère (tableau 1), considérée comme non pathologique. Dans le cas où la mère et le fœtus sont affectés par MODY 3, il n’y aurait pas d’implications supplémentaires pour le fœtus pendant la grossesse autres que celles associées au diabète en général. Contrairement à HNF4A (MODY 1), les mutations, les mutations HNF1A ne sont pas associées à une augmentation du poids à la naissance.

La probabilité que le fœtus hérite de la mutation paternelle GCK était également de 25%. Les patients présentant un défaut dans une copie de leur gène GCK (MODY 2) présentent une hyperglycémie à jeun qui peut être présente dès la naissance et ne présente que très peu de détérioration avec l’âge. Le diagnostic est souvent posé incidemment, par exemple, lors du dépistage systématique du diabète gestationnel de la grossesse. Dans une grossesse où la mère est affectée par le MODY 2, le fœtus n’héritera pas de la mutation GCK dans 50% des cas, et répondra à l’hyperglycémie maternelle par une production excessive d’insuline et donc une croissance excessive (d’environ 550 à 700g). Alternativement, si le fœtus hérite de l’anomalie GCK, il sentira l’hyperglycémie maternelle comme normale, produira des quantités normales d’insuline et aura une croissance normale. Un cas de mère avec MODY 3 portant un fœtus avec MODY 2 n’a pas été décrit dans la littérature et, par conséquent, les implications de cela sont inconnues. Cependant, en extrapolant à partir du scénario où la mère et le fœtus sont tous deux affectés par le MODY 2, un fœtus avec le MODY 2 à une mère avec le MODY 3 serait mieux en mesure de tolérer l’hyperglycémie maternelle qu’un fœtus sans MODY.

Les chances que le fœtus hérite d’une mutation composée de MODY 2 et de MODY 3 étaient également de 25%. Cette constellation n’a pas été décrite auparavant dans la littérature et, par conséquent, les implications de celle—ci pendant la grossesse et pour le fœtus ne sont pas bien décrites, mais entraîneraient probablement un MODY 3 classique avec éventuellement la complication supplémentaire d’un point de consigne de glucose modifié – cela devrait être pris en compte lors de la fixation de cibles glycémiques réalistes. Plus généralement, ou rarement, la situation cliniquement plus grave d’hériter de mutations homozygotes d’une union consanguine se produit. Cette situation ultérieure a déjà été rapportée pour une mutation GCK homozygote conduisant à un diabète néonatal permanent.

L’étiologie inconnue et la pertinence de la chute spectaculaire des besoins en insuline (FIR) chez notre patiente de 0,83 à 0,28 unité / kg / jour avant 34 semaines de gestation ont suscité une inquiétude considérable parmi l’équipe d’obstétriciens et d’endocrinologues qui s’occupait d’elle. La question de savoir si la FIR représente un marqueur d’insuffisance placentaire et devrait donc conduire à une intervention obstétricale telle que l’induction du travail a été abordée à plusieurs reprises dans la littérature non MODY. Une étude a révélé que le FIR de 15% augmentait de plus de 6 fois le risque de prééclampsie et que les bébés des femmes touchées étaient plus susceptibles d’être accouchés tôt par césarienne d’urgence et admis à l’USIN. Cependant, il n’y a pas eu de différence dans les niveaux d’hormones médiatrices de la résistance à l’insuline, ce qui est conforme à la plupart des études publiées à ce jour. Cela ne semble pas soutenir la théorie historique selon laquelle le FIR est un signe d’insuffisance placentaire. La plupart des études sur le sujet n’ont pas trouvé de FIR pour provoquer un résultat néonatal défavorable. Cependant, toutes ces études étaient rétrospectives et, à part, comportaient un petit nombre de patients. Sur la base des résultats ci-dessus, la recommandation clinique actuelle pour toutes les femmes présentant une FIR de 15% est d’augmenter la surveillance et l’investigation des résultats obstétricaux défavorables; cependant, sa présence n’indique pas nécessairement un accouchement urgent et immédiat. Il s’agissait de la seule étude multicentrique prospective comprenant 158 femmes et donc suffisamment alimentée. Un cas de forte diminution des besoins en insuline (plus de 50%) au cours des dernières semaines de deux gestation chez une femme atteinte de diabète sucré de type 1 a été rapporté. La première grossesse s’est déroulée sans incident et a accouché spontanément à 39 semaines; la grossesse a été compliquée par une prééclampsie qui a nécessité l’induction du travail à 37 semaines. Cependant, aucune des publications ci-dessus ne concerne les grossesses affectées par MODY. Dans ce cas, comme dans le premier rapport, il reste incertain si les besoins en insuline en baisse étaient le produit de la grossesse elle-même, et d’un éventuel dysfonctionnement placentaire sous-jacent, ou s’il y avait un effet HNF1-alpha supplémentaire, via les hormones placentaires / grossesse ayant un impact direct sur la fonction des cellules bêta.

4. Conclusion

La prise en charge optimale des patientes enceintes présentant des mutations MODY est multidisciplinaire et doit impliquer des obstétriciens, des endocrinologues, des généticiens et des pédiatres. Dans une constellation où les deux parents sont affectés par des mutations MODY différentes, avec des tests prénataux non invasifs couvrant de plus en plus de conditions génétiques, il sera, espérons-le, possible de déterminer prénatalement si et dans quelle mesure le fœtus est affecté par la mutation des parents et de fournir ainsi des conseils et des soins de grossesse optimaux. La signification de la baisse des besoins en insuline pendant la grossesse est un sujet débattu dans la littérature et sa signification n’est pas entièrement claire à ce jour. De plus, en raison de la faible prévalence des mutations MODY dans la population, il n’est pas clair si les données disponibles pour le GDM et le diabète de types I et II peuvent facilement être extrapolées aux patients MODY.

Disponibilité des données

Aucune donnée n’a été utilisée pour appuyer cette étude.

Consentement

La famille a donné son consentement écrit pour la publication de ce rapport de cas.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts concernant la publication de cet article.

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