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Les scientifiques Enfreignent les Règles de Reproduction en Élevant des Souris de Parents Monoparentaux

Pour fabriquer un mammifère, vous avez besoin d’un ovule et d’un sperme. Ces deux intrants génétiques requis ont, historiquement, entraîné l’échec des tentatives de production de progénitures à partir d’accouplements mâle-mâle ou femelle-femelle. Mais en brouillant les frontières entre l’ovule et le sperme avec une altération génétique, les scientifiques nous aident maintenant à enfreindre les règles de la reproduction des mammifères.

Hier, dans la revue Cell Stem Cell, une équipe de chercheurs de l’Académie chinoise des sciences a rapporté la naissance d’une progéniture saine à des parents de souris de même sexe. En modifiant les génomes des ovules pour qu’ils ressemblent à ceux des spermatozoïdes, et vice versa, les scientifiques ont pu surmonter un obstacle majeur à la reproduction biologique. Les chiots issus d’unions entre femmes ont survécu jusqu’à l’âge adulte, devenant même eux-mêmes mères, et les bébés de courte durée ont été accueillis par un duo papa-papa.

« C’est incroyablement impressionnant”, explique Ava Mainieri, biologiste qui étudie la génétique de la reproduction à l’Université Harvard. « Cette technologie a environ un million d’implications pour l’avenir. »

Les chercheurs ont réussi à surmonter un défi de longue date consistant à produire des mammifères avec des parents célibataires. Typiquement, un embryon de mammifère a besoin de deux génomes, chacun contenant un manuscrit d’instructions génétiques de la mère ou du père. De cette façon, le fœtus hérite de deux copies de chaque gène individuel. Mais pour de nombreux gènes, la copie de maman ou de papa se tait. Des régions entières d’un génome peuvent être fermées, tandis que ces mêmes parties du code génétique de l’autre parent restent intactes.

« Si les nucléotides de l’ADN sont un texte, ils peuvent être considérés comme des espaces ou des ponctuations qui donnent un sens à un texte aussi compliqué”, explique Mainieri, qui n’a pas participé à la recherche.

Une fière souris maman avec sa progéniture. La souris mère sur cette photo est née de deux mères et a vécu ce que les scientifiques considéraient comme une vie normale et saine.
Une fière souris maman avec sa progéniture. La souris mère sur cette photo est née de deux mères et a vécu ce que les scientifiques considéraient comme une vie normale et saine. (Le-Yun Wang / Académie chinoise des Sciences)

Le défi est que ces espaces et ponctuations dans chaque génome doivent s’aligner correctement — ce qui se produit naturellement avec les parents hommes-femmes. Ce phénomène capricieux est appelé empreinte génomique, et il est essentiel pour la reproduction des mammifères. Si les copies des deux parents de l’un de ces gènes normalement « imprimés” sont activées accidentellement, les conséquences peuvent être désastreuses, produisant des fœtus qui gonflent de taille, luttent pour acquérir des nutriments ou ne parviennent même pas à terme.

Pour les scientifiques qui tentent d’élever des mammifères avec des parents de même sexe, le processus nécessaire d’impression génomique présente un obstacle majeur. Vers le milieu du 20ème siècle, lorsque les scientifiques ont fait quelques-unes des premières tentatives pour produire des embryons de souris avec deux génomes femelles, il n’a pas fallu longtemps pour que le calcul de la fusion des œufs devienne désordonné. Les deux moitiés des instructions génétiques reflétaient l’empreinte maternelle, désactivant et activant les mêmes régions du génome — et sans la partie paternelle de l’équation, certains gènes étaient surexprimés, tandis que d’autres n’étaient jamais correctement activés.

Plus récemment, une cohorte de chercheurs de l’Académie chinoise des sciences dirigée par les auteurs principaux Wei Li, Qi Zhou et Bao-Yang Hu a décidé d’essayer un nouvel ensemble d’outils pour s’attaquer au problème. Maximiser leurs chances de produire une progéniture saine de parents de même sexe signifiait commencer par les cellules les moins imprimées possibles – des cellules qui n’avaient pas encore de ponctuation dans le code génétique. Les chercheurs ont donc généré un ensemble inhabituel d’ovules et de spermatozoïdes en effaçant certaines des marques imprimées sur le génome, retournant essentiellement l’horloge sur ces cellules reproductrices jusqu’à ce qu’elles ressemblent à la première ébauche non éditée du manuscrit génétique.

Armés d’un arsenal de cellules « propres”, les chercheurs se sont mis à élever des souris bimaternes. Pour imiter la masculinité, ils ont ajouté leur propre version de l’empreinte paternelle à un ovule propre, en extrayant de son génome trois régions imprimées connues. Cette technique a essentiellement supprimé des paragraphes ou des chapitres entiers du manuscrit génétique de l’ovule, le transformant en une cellule reproductrice qui fonctionnait plus comme un sperme. Ils ont ensuite injecté la cellule nouvellement manipulée dans un œuf normal d’une autre souris femelle.

À leur grand étonnement, 14% de ces embryons bimaternels — 29 souris au total — sont nés de femelles en bonne santé (sans chromosome Y dans le mélange reproducteur, les mâles étaient une non-identité garantie). Plusieurs des souris bimaternelles ont même grandi pour donner naissance à leurs propres chiots en bonne santé (cette fois par un moyen de conception plus naturel). Pour autant que les chercheurs puissent le dire, les souris sans père étaient en bonne santé physique et comportementale — mais Zhou souligne qu’il peut y avoir des carences chez ces souris que l’équipe n’a pas encore découvertes.

Un défi encore plus grand se profilait : les souris bipaternes. Un chiot souris avec deux mères avait été élevé pour la première fois en 2004 (bien qu’avec des taux de réussite beaucoup plus faibles que les travaux les plus récents réalisés). Les souris sans père étaient, en quelque sorte, de vieilles nouvelles. Les souris sans mère, en revanche, seraient « incroyables », dit Hugo Creeth, dont le travail non affilié à l’Université de Cardiff se concentre également sur l’empreinte génétique.

Selon Marisa Bartolomei, biologiste du développement à l’Université de Pennsylvanie, l’un des principaux défis de l’accouchement d’une souris avec du matériel génétique provenant de deux mâles est qu’il y a beaucoup plus d’empreintes qui doivent se produire sur le génome de la mère pour qu’il se joigne correctement à celui de son père. Le travail supplémentaire requis pour qu’un génome masculin se comporte comme un génome féminin peut faire partie de la raison pour laquelle la reproduction unisexe dans la nature penche vers les accouplements femelle-femelle. (Alors que certains reptiles, amphibiens et poissons sont capables de s’accoupler uniquement avec des femelles, une seule espèce – le poisson zèbre — a déjà produit une progéniture sans apport maternel, et uniquement en laboratoire).

« par rapport à la reproduction bimaternelle, plus d’obstacles doivent être franchis au niveau de la barrière de reproduction bipaternelle”, explique Li.

Malgré les défis, les chercheurs ont pu générer une progéniture vivante en utilisant uniquement l’ADN de deux parents mâles. Un spermatozoïde modifié a subi six régions génétiques enlevées pour le rendre plus proche d’un génome féminin, puis a été combiné avec du sperme normal à l’intérieur d’un ovule femelle vide. (Vide ou non, un enclos à œufs est encore nécessaire pour réunir spermatozoïdes et spermatozoïdes.) Ces embryons hybrides étranges – des coquilles d’œufs littérales contenant des doses doubles d’ADN paternel — ont ensuite été transférés chez une mère de souris porteuse.

Les scientifiques peuvent élever des souris avec deux pères, mais elles naissent avec de graves défauts et ne survivent pas à l'âge adulte.'t survive to adulthood.
Les scientifiques peuvent élever des souris avec deux pères, mais elles naissent avec de graves défauts et ne survivent pas jusqu’à l’âge adulte. (Le-Yun Wang / Académie chinoise des Sciences)

Un peu plus d’un pour cent de la progéniture a survécu. Malheureusement, tous les chiots sont nés avec de graves défauts et sont morts presque immédiatement. Cependant, lorsque les chercheurs ont retiré une septième région imprimée des spermatozoïdes édités, ils ont doublé le taux de survie. Les petits n’ont toujours pas atteint l’âge adulte, mais malgré tout, la méthode avait fonctionné et la viabilité de courte durée de la progéniture était monumentale.

« Cela montre vraiment que l’impression est le blocage du développement uniparental”, explique Bartolomei. « Nous l’avons connu du point de vue maternel, mais maintenant, avec les bipaternaux, c’est une première. »

Selon Li, la prochaine étape consiste à améliorer la longévité des souris bipaternes. On ne sait toujours pas ce qui tue les souris avec deux pères génétiques — il est possible qu’il existe d’autres régions imprimées de manière critique qui doivent encore être génétiquement « gérées”, dit Bartolomei.

En fait, il est un peu étonnant que si peu de manipulations génétiques aient suffi à transformer le génome d’un sexe en quelque chose qui ressemble à l’autre. On pense que plus de 150 gènes sont imprimés chez la souris — et la liste ne cesse de s’allonger — mais tous ces gènes ne sont pas essentiels à la naissance d’une progéniture vivante.

Alors que la nouvelle technique de modification génétique a fonctionné pour reproduire des souris à sexe unique, Mainieri prévient qu’il faudrait un « énorme, énorme pas” pour répéter ces expériences chez d’autres mammifères, y compris les humains. Bien que Li, Zhou, Hu et leurs collègues soient impatients de passer un jour aux primates, rien ne garantit que les annotations dans le manuscrit génétique d’une espèce se traduiront facilement par celles d’une autre.

Néanmoins, ces nouvelles découvertes signifient une percée dans la compréhension des scientifiques du rôle de l’empreinte génomique dans la reproduction des mammifères. De plus, plusieurs troubles découlent d’une mauvaise impression dans le génome — donc même si les bébés sans mère ou sans père ne sont pas à l’horizon, la simple compréhension de ces bizarreries génétiques pourrait changer notre approche de la médecine.

« Avec ces connaissances, nous avons la capacité de lire les phrases ou les paragraphes d’une manière que nous n’avions jamais auparavant”, explique Mainieri. « Et c’est énorme.”

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