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Gli scienziati rompono le regole della riproduzione allevando topi da genitori single-sesso

Per fare un mammifero, hai bisogno di un uovo e uno sperma. Questi due input genetici richiesti, storicamente, hanno significato il fallimento del lancio per i tentativi di produrre prole da accoppiamenti maschio-maschio o femmina-femmina. Ma confondendo i confini tra uovo e sperma con l’alterazione genetica, gli scienziati ci stanno ora aiutando a rompere le regole della riproduzione dei mammiferi.

Ieri, sulla rivista Cell Stem Cell, un team di ricercatori dell’Accademia cinese delle Scienze ha riportato la nascita di una prole sana a genitori di topi dello stesso sesso. Modificando i genomi delle uova per assomigliare a quelli degli spermatozoi, e viceversa, gli scienziati sono stati in grado di superare un ostacolo importante nella riproduzione biologica. I cuccioli delle unioni femminili-femminili sono sopravvissuti fino all’età adulta, diventando anche madri stesse, e i bambini di breve durata sono stati accolti da un duo papà-papà.

“Questo è incredibilmente impressionante”, dice Ava Mainieri, una biologa che studia la genetica della riproduzione all’Università di Harvard. “Questa tecnologia ha circa un milione di implicazioni per il futuro.”

I ricercatori sono stati in grado di superare una sfida di lunga data per la produzione di mammiferi con genitori single-sesso. In genere, un embrione di mammifero ha bisogno di due genomi, ciascuno contenente un manoscritto di istruzioni genetiche dalla madre o dal padre. In questo modo, il feto eredita due copie di ogni singolo gene. Ma per molti geni, la copia di mamma o papà tace. Intere regioni di un genoma possono essere chiuse, mentre quelle stesse parti del codice genetico dall’altro genitore rimangono intatte.

“Se i nucleotidi del DNA sono un testo, possono essere pensati come spazi o punteggiatura che danno significato a un testo così complicato”, spiega Mainieri, che non è stato coinvolto nella ricerca.

Un orgoglioso topo mamma con la sua prole. Il topo madre in questa foto è nato da due madri e ha vissuto ciò che gli scienziati consideravano una vita normale e sana.
Un orgoglioso topo mamma con la sua prole. Il topo madre in questa foto è nato da due madri e ha vissuto ciò che gli scienziati consideravano una vita normale e sana. (Le-Yun Wang / Chinese Academy of Sciences)

La sfida è che questi spazi e punteggiature in ogni genoma devono allinearsi correttamente—qualcosa che accade naturalmente con i genitori maschio-femmina. Questo fenomeno schizzinoso è chiamato imprinting genomico, ed è fondamentale per la riproduzione dei mammiferi. Se le copie di entrambi i genitori di uno di questi geni normalmente “impressi” vengono accidentalmente accese, le conseguenze possono essere disastrose, producendo feti di dimensioni simili a palloncini, lottando per acquisire sostanze nutritive o addirittura non riescono a raggiungere il termine.

Per gli scienziati che cercano di allevare mammiferi con genitori dello stesso sesso, il necessario processo di imprinting genomico presenta un ostacolo importante. Intorno alla metà del 20 ° secolo, quando gli scienziati fecero alcuni dei primi tentativi di produrre embrioni di topo con due genomi femminili, non ci volle molto perché la matematica della fusione delle uova diventasse disordinata. Entrambe le metà delle istruzioni genetiche riflettevano l’imprinting materno, disattivando e attivando le stesse regioni del genoma—e senza la parte paterna dell’equazione, alcuni geni venivano sovraespressi, mentre altri non venivano mai attivati correttamente.

Più recentemente, una coorte di ricercatori dell’Accademia Cinese delle Scienze guidati da autori senior Wei Li, Qi Zhou e Bao-Yang Hu ha deciso di provare una nuova serie di strumenti per affrontare il problema. Massimizzare le loro possibilità di produrre prole sana da genitori dello stesso sesso significava iniziare con le cellule meno impresse possibili-cellule che non avevano ancora punteggiatura nel codice genetico. Così i ricercatori hanno generato un insieme insolito di uova e spermatozoi cancellando alcuni dei segni impressi sul genoma, essenzialmente girando indietro l’orologio su queste cellule riproduttive fino a quando non assomigliavano alla prima bozza inedita del manoscritto genetico.

Armati di un arsenale di cellule “pulite”, i ricercatori hanno deciso di allevare topi bimaternali. Per imitare la mascolinità, hanno aggiunto la propria versione dell’imprinting paterno a una cellula uovo pulita, strappando tre regioni impresse note dal suo genoma. Questa tecnica ha essenzialmente cancellato interi paragrafi o capitoli dal manoscritto genetico dell’uovo, trasformandolo in una cellula riproduttiva che funzionava più come uno sperma. Hanno poi iniettato la cellula appena manipolata in un uovo normale da un altro topo femmina.

Con loro stupore, il 14% di questi embrioni bimaternali—29 topi in totale—sono nati femmine sane (senza un cromosoma Y nel mix riproduttivo, i maschi erano una nullità garantita). Molti dei topi bimaternali sono persino cresciuti fino alla nascita dei loro cuccioli sani (questa volta attraverso un mezzo più naturale di concepimento). Per quanto i ricercatori hanno potuto dire, i topi senza padre erano fisicamente e comportamentalmente sani—ma Zhou sottolinea che potrebbero esserci carenze in questi topi che il team non ha ancora scoperto.

Si profilava una sfida ancora più grande: i topi bipaternali. Un cucciolo di topo con due madri era stato allevato per la prima volta nel 2004 (anche se con tassi di successo molto più bassi rispetto al lavoro più recente raggiunto). I topi senza padre erano, in un certo senso, vecchie notizie. I topi senza madre, d’altra parte, sarebbero “incredibili”, dice Hugo Creeth, il cui lavoro non affiliato all’Università di Cardiff si concentra anche sull’imprinting genetico.

Una delle principali sfide della nascita di un mouse con il materiale genetico di due maschi, secondo l’Università della Pennsylvania, biologo dello sviluppo Marisa Bartolomei, è che c’è molto di più di imprinting che deve accadere mamma genoma per farlo correttamente partecipare con papà. Il lavoro aggiuntivo necessario effettuare un maschio genoma comportarsi come una femmina genoma può essere parte del motivo unisex riproduzione in natura inclina verso femmina-femmina. (Mentre alcuni rettili, anfibi e pesci sono in grado di accoppiarsi solo per le femmine, solo una specie-il pesce zebra—ha mai prodotto prole senza input materno e solo in laboratorio).

” rispetto alla riproduzione bimaterna, è necessario superare più ostacoli alla barriera di riproduzione bipaterna”, afferma Li.

Nonostante le sfide, i ricercatori sono stati in grado di generare prole viva utilizzando solo il DNA di due genitori maschi. Una cellula spermatica modificata ha rimosso sei regioni genetiche per renderla più simile a un genoma femminile, e quindi è stata combinata con lo sperma normale all’interno di un uovo femminile vuoto. (Vuoto o no, un recinto eggy è ancora necessario per portare sperma e sperma insieme.) Questi strani embrioni ibridi-gusci d’uovo letterali contenenti doppie dosi di DNA paterno—sono stati poi trasferiti in una madre di topo surrogata.

Gli scienziati possono allevare topi con due padri, ma sono nati con gravi difetti e non sopravvivono fino all'età adulta.'t survive to adulthood.
Gli scienziati possono allevare topi con due padri, ma sono nati con gravi difetti e non sopravvivono all’età adulta. (Le-Yun Wang / Accademia Cinese delle Scienze)

Poco più dell’uno per cento della prole è sopravvissuto. Purtroppo, tutti i cuccioli sono nati con gravi difetti e sono morti quasi immediatamente. Quando i ricercatori hanno rimosso una settima regione impressa dalle cellule spermatiche modificate, tuttavia, hanno raddoppiato il tasso di sopravvivenza. I cuccioli non crescevano ancora fino all’età adulta, ma anche così, il metodo aveva funzionato e la vitalità di breve durata della prole era monumentale.

“Questo dimostra davvero che l’imprinting è il blocco dello sviluppo uniparentale”, afferma Bartolomei. “Lo abbiamo conosciuto dal punto di vista materno, ma ora, con i bipaternali, è una prima volta.”

Secondo Li, il passo successivo è quello di migliorare la longevità per i topi bipaternali. Non è ancora chiaro cosa stia uccidendo i topi con due padri genetici-è possibile che ci siano altre regioni criticamente impresse che devono ancora essere geneticamente “gestite”, dice Bartolomei.

In effetti, è un po ‘ strano che così poche manipolazioni genetiche siano state sufficienti per trasformare il genoma di un sesso in qualcosa di simile all’altro. Ci sono oltre 150 geni che si pensa siano impressi nei topi—e la lista è in continua crescita-ma non tutti questi geni sono fondamentali per la nascita di prole viva.

Mentre la nuova tecnica di modificazione genetica ha lavorato per allevare topi single-sex, Mainieri avverte che richiederebbe un “enorme, enorme passo” per ripetere questi esperimenti in altri mammiferi, inclusi gli esseri umani. Sebbene Li, Zhou, Hu e i loro colleghi siano desiderosi di passare un giorno ai primati, non c’è alcuna garanzia che i markup nel manoscritto genetico di una specie si tradurranno facilmente in un altro.

Tuttavia, queste nuove scoperte significano una svolta nella comprensione degli scienziati del ruolo dell’imprinting genomico nella riproduzione dei mammiferi. Inoltre, ci sono diversi disturbi che derivano da imprinting improprio nel genoma—quindi, anche se i bambini senza madre o senza padre non sono all’orizzonte, semplicemente capire queste stranezze genetiche potrebbe cambiare il nostro approccio alla medicina.

“Con questa conoscenza, abbiamo la capacità di leggere le frasi o i paragrafi in un modo che non abbiamo mai avuto prima”, dice Mainieri. “E questo è enorme.”

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