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Gravidanza complicata da diabete di tipo 3 materno e di TIPO 2 paterno e conseguente rapida diminuzione del fabbisogno insulinico

Riassunto

Background. Il “diabete di maturità-insorgenza del giovane” (MODY) o diabete monogenico rappresenta circa l ‘ 1-2% del diabete ed è spesso mal diagnosticato come diabete di tipo 1 o di tipo 2. Qui riportiamo un caso di una donna incinta di 19 anni con un diabete MODY 3 in attesa di un figlio da un padre con diabete MODY 2. Vengono descritti possibili scenari di ereditarietà e vengono discusse le implicazioni di questi scenari sulla gravidanza e sul bambino. Inoltre, la gravidanza è stata complicata dal drastico calo del fabbisogno di insulina nella madre nel trimestre, nonché dal parto pretermine e dal parto a 33 + 4 settimane di gestazione.

1. Introduzione

Si ritiene che le forme monogeniche di diabete siano responsabili di circa il 2% di tutti i casi di diabete diagnosticati prima dei 45 anni . Circa l ‘ 80% dei casi viene diagnosticato erroneamente come diabete di tipo 1 o di tipo 2, riflettendo la mancanza di consapevolezza del medico e/o l’accesso ai test genetici . Indizi per la diagnosi di malattie monogeniche forme di diabete includono la mancanza di caratteristiche tipiche del diabete di tipo 1 (senza autoanticorpi, bassa o nessuna insulina requisito di cinque anni dopo la diagnosi, la persistenza della stimolazione di C-peptide di 4200pmol/L, e l’assenza di chetoacidosi diabetica), o diabete di tipo 2 (mancanza di obesità, ipertensione, dislipidemia), in presenza di una forte storia familiare . Ci sono almeno 13 sottotipi di diabete di maturità-Inizio del giovane (MODY) conosciuto fino ad oggi. Di solito sono caratterizzati da un esordio precoce, modalità di ereditarietà autosomica dominante e un difetto primario nella funzione delle cellule β pancreatiche , i più comuni dei quali sono descritti nella Tabella 2. Fare una diagnosi specifica di MODY può avere importanti implicazioni sul trattamento del paziente, sulla prognosi e sulla consulenza genetica. Ci sono anche implicazioni per la gestione della gravidanza nelle femmine colpite. A seconda del sottotipo MODY possono insorgere diverse complicazioni e possono essere applicate diverse terapie e opzioni di monitoraggio .

Qui presentiamo la rara, e precedentemente non descritta, circostanza di una gravidanza in cui entrambi i genitori non correlati erano affetti ciascuno da una diversa forma autosomica dominante di MODY. Vengono discussi l’esito e le potenziali implicazioni cliniche sia per la gravidanza che per il bambino.

2. Case Report

Miss S, una donna di 19 anni, si è presentata alla clinica prenatale a 19 settimane di gestazione per una prima visita a causa di una preesistente mutazione del fattore nucleare epatocitario α (HNF-1α) che causa il diabete MODY 3. La paziente era ben nota ai servizi pediatrici di endocrinologia e diabete dall’età di 11 anni, quando la sua condizione si manifestò per la prima volta attraverso candidosi ricorrente della mucosa e iperglicemia postprandiale lieve. A causa di una forte storia familiare di diabete (Figura 1) e test negativi per il diabete di tipo I, una mutazione del gene HNF1a è stata sospettata e successivamente confermata su test genetici molecolari. È interessante notare che, oltre a una mutazione patogena nota, aveva anche una seconda variante missense in HNF1a di significato clinico incerto (Tabella 1). Il paziente è stato inizialmente trattato con successo con la sulfonilurea (SU) gliclazide, che più recentemente è passata all’insulina a causa della crescente iperglicemia.

Paterna mutazione Una copia della variante c.698G>A (p.Cys233Tyr) nell’esone 7 del gene GCK (Medlars adesione numero NM_000162)
Materno mutazione mutazione Frameshift c.864delGinsCC, o.c.864G>C and c.872dupC, (p.Gly292ArgfsX25) in exon 4 of the HNF1α gene (Refseq accession number NM_000545)
Fetal mutation c. (p.1
Table 1

Gene and MODY subtype in the mother Gene Function + Phenotype Prognosis Associated pregnancy implication
HNF1-alpha gene
(MODY 3)
Regulates insulin gene transcription
Reduced insulin secretion/diabetes and marked sensitivity to sulfonilurea
Progressivo
Può richiedere insulina
si Può sviluppare complicanze secondarie
Non è associato all’aumento peso alla nascita
Glucochinasi (GCK) gene
(MODY 2)
Catalizza la conversione di glucosio in glucosio-6-fosfato
Ridotto il rilevamento di glucosio da parte delle cellule beta – Lieve diabete
Generalmente non o lentamente progressiva
Complicazioni rare
Inalterato feto—fetale Eccesso di crescita se non GCK mutazione
Interessato feto—materna, iperglicemia sarà percepito come normale e risultato in crescita normale
HNF4-alfa gene
(MODY 1)
fattore di trascrizione Nucleare che regola epatica e beta del pancreas di espressione genica delle cellule
Ridotta secrezione di insulina/diabete e spiccata sensibilità per la sulfonilurea
Progressivo
Può richiedere insulina
si Può sviluppare complicanze secondarie
Associati con aumento del peso alla nascita (50% dei neonati), può causare neonatale hyperinsulinaemic ipoglicemia
HNF1-gene beta
(MODY 5)
Regola HNF4á trascrizione del gene
Insulino-resistenza + ampio spettro clinico
+/- Urogenitale/pancreas anomalie
+/- Esocrina del pancreas errore
+/- ritardo dello Sviluppo/difficoltà di Apprendimento
Progressiva delle cellule beta fallimento con l’insorgenza del diabete circa la pubertà
la resistenza all’Insulina senza obesità
la dipendenza dall’Insulina
colpiti madre—possibili complicanze della gravidanza associato con genitali e malformazioni uterine, come aborti ricorrenti o parto prematuro
interessati il feto, malformazioni Urogenitali potrebbe essere visibile l’ecografia prenatale
Tabella 2 adattati da .
Table 2
MODY subtypes and pregnancy implications (4 most common subtypes in descending order of frequency).

Figure 1
Family tree paternal Glucokinase mutation .

Il padre del feto è un uomo di 21 anni ben noto anche alle squadre di endocrinologia e diabete dall’età di 9 anni, a causa di una persistente iperglicemia lieve e di una storia familiare molto significativa di diabete (Figura 2). È stato eseguito un test genetico per una mutazione della glucochinasi (GCK) che ha confermato la presenza del diabete MODY 2 (Tabella 1). A seguito della diagnosi, come anticipato, il padre è rimasto asintomatico e non ha richiesto alcun ulteriore trattamento.

Figura 2
Albero genealogico mutazione materna HNF1-α .

Prenatalmente, dato il modello di ereditarietà autosomica dominante di MODY, le possibilità di ereditarietà sono state calcolate come segue: 25% possibilità di essere sani senza alcuna forma di MODY, 25% possibilità di avere solo MODY 2, 25% possibilità di avere solo MODY 3 e 25% possibilità di avere mutazioni eterozigoti composte sia per MODY 2 che per MODY 3. Dal punto di vista della gravidanza, è stato fatto un piano per scansioni di crescita bisettimanali a partire da 24 settimane di gestazione e per rivedere il paziente quindicinale in clinica ostetrica e diabetica combinata. Gravidanza obiettivi sono individualizzati in questa clinica, ma, in generale, obiettivo per il glucosio a digiuno <5mmol/L; 2 ore post-prandiale <6,7 mmol/L. era gestito con insulina glargine (Lantus®) tutti i giorni e insulina aspart (Novorapid®) con i pasti, e il fabbisogno di insulina delicatamente aumentato nel corso della gravidanza, da circa 0,75 unità/kg/giorno di inizio della gravidanza a 0.83 unità / kg giorno a 28 settimane.

Nonostante questo relativamente piccolo aumento nel dosaggio, il suo HbA1c è sceso da un valore pre-gravidanza di 68mmol / mol (8,4%) a 45mmol/mol a 18 settimane e 35mmol/mol a 28 settimane. Da 28 settimane, le dosi sono state ulteriormente ridotte, fino a quando non si è presentata al pronto soccorso a 33+3 settimane di gestazione per una frequente ipoglicemia. È stata ricoverata nel reparto prenatale e la sua insulina è stata gradualmente ridotta da una dose di insulina giornaliera totale approssimativa 0.65 unità/kg/die a glargine 4 unità e 1 unità di aspart per 18 g di carboidrati durante i pasti (dose giornaliera totale circa 0,28 unità / kg / die). Data la significativa riduzione del fabbisogno insulinico, sono stati sollevati dubbi sul fatto che ciò potesse essere dovuto al fallimento di un ‘ unità fetoplacentare. Contro questo, il paziente non ha mai sviluppato ipertensione e lo screening di laboratorio per la preeclampsia è stato eseguito più volte ed è sempre stato entro i limiti normali.

La crescita fetale fino a questa presentazione era stata misurata con ultrasuoni quindicinali ed era sul centile della Società australasiana di ultrasuoni in Medicina (ASUM) grafici di crescita. Dato il significato sconosciuto del calo del fabbisogno di insulina, è stato avviato il monitoraggio bisettimanale del benessere fetale tramite misurazioni Doppler, che è stato sempre soddisfacente. Il paziente ha ricevuto 2 dosi di betametasone intramuscolare 11,4 mg per via intramuscolare per la maturazione polmonare. A 34 + 3 settimane di gestazione la paziente è entrata in travaglio spontaneo e ha partorito una bambina sana tramite pinze, peso 2,22 kg, APGARs 7, 9 e 10 (a 1, 5 e 10 min, rispettivamente). L’esame istologico della placenta non è stato eseguito. A causa della prematurità, il bambino è stato ricoverato nell’unità di terapia intensiva neonatale ed è stato dimesso a casa a 36+1 settimane di vita. I test genetici postnatali nel bambino hanno mostrato una mutazione eterozigote per la variante del gene HNF1A probabilmente non patogenica materna (Tabella 1), che è stata riportata in letteratura con due studi funzionali e che è risultata di significato clinico incerto . È importante sottolineare che entrambe le mutazioni patogene note dei genitori erano assenti.

3. Discussione

Questo caso presenta la possibilità di probabilità non precedentemente riportata di un bambino che eredita mutazioni del diabete monogenico eterozigote composto da genitori non correlati affetti da due diverse forme di MODY. Questo è informativo e illustra una serie di possibili risultati. Dato che entrambi i genitori sono portatori di mutazioni eterozigoti, le probabilità che il feto erediti la mutazione patogena materna HNF1a erano del 25%. Nella maggior parte dei casi una madre affetta da MODY 3 può tranquillamente essere trattata con sulfonilurea a basso dosaggio per tutta la gravidanza come descritto sopra; il meccanismo d’azione è stato descritto altrove . Sfortunatamente, nel nostro caso il paziente non ha raggiunto un sufficiente controllo glicemico con sulfoniluree. Non è chiaro il motivo per cui questo è il caso; una possibilità potrebbe essere l’influenza della mutazione della madre (Tabella 1), considerata non patologica. Nel caso in cui la madre e il feto siano affetti da MODY 3 non ci sarebbero ulteriori implicazioni per il feto durante la gravidanza diverse da quelle associate al diabete in generale. A differenza di HNF4A (MODY 1), le mutazioni, le mutazioni di HNF1A non sono associate ad un aumento del peso alla nascita .

La probabilità che il feto erediti la mutazione GCK paterna era ugualmente del 25%. I pazienti con un difetto in una copia del loro gene GCK (MODY 2) hanno iperglicemia a digiuno che può essere presente dalla nascita e mostrare un deterioramento molto limitato con l’età . La diagnosi è spesso fatta incidentalmente, per esempio, durante la gravidanza di routine lo screening del diabete gestazionale . In una gravidanza in cui la madre è affetta da MODY 2, il feto non erediterà la mutazione GCK nel 50% dei casi e risponderà all’iperglicemia materna per eccesso di produzione di insulina e quindi per eccesso di crescita (di circa 550–700g) . In alternativa, se il feto eredita l’anomalia GCK percepirà l’iperglicemia materna come normale, produrrà quantità normali di insulina e avrà una crescita normale . Un caso di una madre con MODY 3 che trasporta un feto con MODY 2 non è stato descritto in letteratura e quindi le implicazioni di questo sono sconosciute. Tuttavia, estrapolando dallo scenario in cui madre e feto sono entrambi affetti da MODY 2, un feto con MODY 2 a una madre con MODY 3 sarebbe in grado di tollerare l’iperglicemia materna meglio di un feto senza MODY.

Le probabilità che il feto erediti una mutazione del composto MODY 2 e MODY 3 erano ugualmente del 25%. Questa costellazione non è già stato descritto in letteratura e, quindi, le implicazioni in gravidanza e per il feto non sono ben descritti, ma sarebbe probabilmente risultato in classico MODY 3, infine, con l’ulteriore complicazione di un’alterata del glucosio setpoint—questo dovrebbe essere preso in considerazione al momento di definire realistico glicemico obiettivi. Più di solito, o raramente, si verifica la situazione clinicamente più grave di ereditare mutazioni omozigoti da un’unione consanguinea. Questa situazione successiva è stata precedentemente riportata per una mutazione GCK omozigote che porta al diabete neonatale permanente .

L’eziologia sconosciuta e la rilevanza del drastico calo del fabbisogno di insulina (FIR) nella nostra paziente da 0,83 a 0,28 unità/kg/die prima delle 34 settimane di gestazione hanno causato notevole preoccupazione tra il team di ostetrici e endocrinologi che si prendono cura di lei. La questione se FIR rappresenti un marker di insufficienza placentare e debba quindi portare a interventi ostetrici come l’induzione del travaglio è stata ripetutamente affrontata nella letteratura non-MODY. Uno studio ha rilevato che l’ABETE del 15% aumentava il rischio di preeclampsia di oltre 6 volte e che i bambini delle donne colpite avevano maggiori probabilità di essere consegnati precocemente con taglio cesareo d’urgenza e ammessi alla NICU. Tuttavia, non vi era alcuna differenza nei livelli di ormoni che mediavano la resistenza all’insulina, che è in linea con la maggior parte degli studi pubblicati fino ad oggi. Questo non sembra sostenere la teoria storica di FIR essere un segno di insufficienza placentare. La maggior parte degli studi sull’argomento non ha trovato FIR per causare alcun risultato neonatale avverso . Tuttavia, tutti questi studi erano retrospettivi e, a parte il piccolo numero di pazienti. Sulla base dei risultati di cui sopra, l’attuale raccomandazione clinica per tutte le donne che manifestano FIR 15% è per una maggiore sorveglianza e indagine per esiti ostetrici avversi; tuttavia, la sua presenza non indica necessariamente una consegna urgente e immediata . Questo è stato l’unico studio multicentrico prospettico che ha incluso 158 donne e quindi adeguatamente alimentato. È stato riportato un caso di forte diminuzione del fabbisogno insulinico (oltre il 50%) nelle ultime settimane di due gestazioni in una donna con diabete mellito di tipo 1. La prima gravidanza è stata altrimenti tranquilla e partorita spontaneamente a 39 settimane; la gravidanza è stata complicata dalla preeclampsia che ha richiesto l’induzione del travaglio a 37 settimane . Tuttavia, nessuna della letteratura di cui sopra si riferisce alle gravidanze influenzate da MODY. In questo caso, come riportato nella prima relazione, rimane incerto se il calo del fabbisogno insulinico fosse un prodotto della gravidanza stessa e di una possibile disfunzione placentare sottostante, o se vi fosse un ulteriore effetto HNF1-alfa, attraverso gli ormoni placentari/gravidanza che influiscono direttamente sulla funzione delle cellule beta.

4. Conclusione

L’assistenza ottimale per le pazienti gravide con mutazioni MODY è multidisciplinare e dovrebbe coinvolgere ostetrici, endocrinologi, genetisti e pediatri. In una costellazione in cui entrambi i genitori sono affetti da diverse mutazioni MODY, con test prenatali non invasivi che coprono sempre più condizioni genetiche, si spera sarà possibile determinare prenatalmente se e in che misura il feto è influenzato dalla mutazione dei genitori e quindi fornire consulenza ottimale e cura della gravidanza. Il significato del calo del fabbisogno di insulina in gravidanza è un argomento dibattuto in letteratura e il suo significato non è del tutto chiaro fino ad oggi. Inoltre, a causa della piccola prevalenza di mutazioni MODY nella popolazione, non è chiaro se i dati disponibili per GDM e diabete di tipo I e II possano essere facilmente estrapolati ai pazienti MODY.

Disponibilità dei dati

Non sono stati utilizzati dati a supporto di questo studio.

Consenso

La famiglia ha fornito il consenso scritto per la pubblicazione di questo caso.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.

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