Posted on Leave a comment

a terhességet bonyolítja az anyai MODY 3 és az apai MODY 2 cukorbetegség és az azt követő gyorsan csökkenő inzulinigény

absztrakt

háttér. A fiatalkori cukorbetegség (MODY) vagy a monogénes cukorbetegség a cukorbetegség körülbelül 1-2% – át teszi ki, és gyakran tévesen diagnosztizálják 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegségként. Itt egy 19 éves, MODY 3 cukorbetegségben szenvedő terhes nő esetéről számolunk be, aki gyermeket vár egy MODY 2 cukorbetegségben szenvedő apától. Leírják a lehetséges öröklődési forgatókönyveket, és megvitatják ezeknek a forgatókönyveknek a terhességre és a csecsemőre gyakorolt következményeit. Ezenkívül a terhességet bonyolította az anya inzulinszükségletének drasztikus csökkenése a trimeszterben, valamint a koraszülés és a szülés a terhesség 33+4 hetében.

1. Bevezetés

úgy gondolják, hogy a cukorbetegség monogén formái felelősek a 45 éves kor előtt diagnosztizált összes cukorbetegség körülbelül 2% – áért . Az esetek mintegy 80% – át tévesen diagnosztizálják 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegségként, ami az orvos tudatosságának hiányát és/vagy a genetikai vizsgálatokhoz való hozzáférést tükrözi . A cukorbetegség monogén formáinak diagnosztizálására utaló jelek közé tartozik az 1-es típusú cukorbetegség tipikus jellemzőinek hiánya (nincs autoantitest, alacsony vagy nincs inzulinigény öt évvel a diagnózis után, a stimulált C-peptid 4200pmol/L-es perzisztenciája és a diabéteszes ketoacidózis hiánya), vagy 2-es típusú cukorbetegség (elhízás, magas vérnyomás és dyslipidaemia hiánya), erős családi anamnézis jelenlétében . A fiatalok (MODY) érettség-kezdeti cukorbetegségének legalább 13 altípusa ismert. Általában a korai kezdet, az autoszomális domináns öröklési mód, valamint a hasnyálmirigy-sejtek működésének elsődleges hibája jellemzi őket, amelyek közül a leggyakoribbakat a 2.táblázat ismerteti. A MODY specifikus diagnózisának fontos következményei lehetnek a betegek kezelésére, prognózisára és genetikai tanácsadására. Az érintett nőknél a terhesség kezelésére is vannak következmények. A MODY altípustól függően különböző szövődmények léphetnek fel, és különböző terápiák és megfigyelési lehetőségek alkalmazhatók .

itt bemutatjuk a terhesség ritka, korábban nem leírt körülményeit, amikor mindkét független szülőt a MODY különböző autoszomális domináns formája befolyásolta. Megvitatják az eredményt és a lehetséges klinikai következményeket mind a terhességre, mind a gyermekre nézve.

2. Esettanulmány

Miss S, egy 19 éves nő, amelyet a terhesség 19.hetében mutattak be az antenatális klinikának első konzultációra a már létező hepatocita nukleáris faktor (HNF-1) miatt a MODY 3 cukorbetegséget okozó mutáció. A beteg 11 éves kora óta jól ismert volt a gyermek endokrinológiai és diabetológiai szolgálat számára, amikor állapota először a visszatérő nyálkahártya candidiasis és az enyhe étkezés utáni hiperglikémia révén vált nyilvánvalóvá. Az erős családi anamnézisű cukorbetegség (1. ábra) és az I. típusú cukorbetegség negatív vizsgálata miatt hnf1a génmutáció gyanúja merült fel, majd molekuláris genetikai vizsgálatokkal megerősítették. Érdekes, hogy egy ismert patogén mutáció mellett a hnf1a második missense variánsa is bizonytalan klinikai jelentőséggel bír (1.táblázat). A beteget kezdetben sikeresen kezelték a szulfonilurea (SU) gliklaziddal, amelyet a közelmúltban inzulinra váltottak a növekvő hiperglikémia miatt.

apai mutáció A C.698g változat egy példánya> A (P.cys233tyr) a GCK gén 7.exonjában (refseq csatlakozási szám nm_000162)
anyai mutáció Frameshift mutáció C.864delginscc, vagy C.864G>C and c.872dupC, (p.Gly292ArgfsX25) in exon 4 of the HNF1α gene (Refseq accession number NM_000545)
Fetal mutation c. (p.1
Table 1

Gene and MODY subtype in the mother Gene Function + Phenotype Prognosis Associated pregnancy implication
HNF1-alpha gene
(MODY 3)
Regulates insulin gene transcription
Reduced insulin secretion/diabetes and marked sensitivity to szulfonilurea
progresszív
szükség lehet inzulin
alakulhat másodlagos szövődmények
nem jár a megnövekedett születési súly
glükokináz (GCK) gén
(MODY 2)
katalizálja átalakítása glükóz glükóz-6-foszfát
csökkent glükóz érzékelés béta – sejtek—enyhe cukorbetegség
általában nem vagy lassan progresszív
szövődmények ritka
nem érintett magzat—felesleges magzati növekedés, ha nincs GCK mutáció
érintett magzat-anyai hiperglikémia lesz érzékelhető, mint a normális, és az eredmény a normális növekedés
Hnf4-alfa gén
(MODY 1)
nukleáris transzkripciós faktor, amely szabályozza a máj és a hasnyálmirigy béta-sejt gén expresszióját
csökkent inzulinszekréció/cukorbetegség és a szulfonilureával szembeni érzékenysége
progresszív
inzulinra lehet szükség
másodlagos szövődmények alakulhatnak ki
a megnövekedett születési súlyhoz társítva (a csecsemők 50% – a), újszülöttkori hyperinsulinaemiás hypoglykaemiát okozhat
HNF1-béta gén
(mody 5)
szabályozza a hnf4-etcctaingen transzkripció
inzulinrezisztencia + széles klinikai spektrum
+/ – urogenitális/hasnyálmirigy anomáliák
+/- Hasnyálmirigy exokrin hiba
+/- fejlődési késleltetés/tanulási nehézségek
progresszív béta-sejt elégtelenség cukorbetegséggel a pubertás körül
inzulinrezisztencia elhízás nélkül
inzulinfüggőség
az érintett anyában—lehetséges terhességi szövődmények, amelyek a nemi szervek és a méh rendellenességeihez kapcsolódnak, mint például a visszatérő vetélések vagy a koraszülés
az érintett magzat esetében—az urogenitális rendellenességek láthatóak lehetnek a prenatális ultrahangon
2 .táblázat adaptálva.
Table 2
MODY subtypes and pregnancy implications (4 most common subtypes in descending order of frequency).

Figure 1
Family tree paternal Glucokinase mutation .

a magzat apja egy 21 éves férfi, akit az endokrinológia és a cukorbetegség csapatai is jól ismertek 9 éves kortól, a tartós enyhe hiperglikémia és a cukorbetegség nagyon jelentős családi anamnézise miatt (2.ábra). Glukokináz (GCK) mutáció genetikai vizsgálatát végezték el, és megerősítették a MODY 2 diabetes jelenlétét (1.táblázat). A diagnózis felállítását követően, ahogy az várható volt, az apa tünetmentes maradt, és nem igényelt további kezelést.

2 .ábra
családfa anyai HNF1- ++ mutáció.

prenatálisan, figyelembe véve a MODY autoszomális domináns öröklődési mintázatát, az öröklési lehetőségeket a következőképpen számítottuk ki: 25% esély arra, hogy egészséges legyen bármilyen MODY nélkül, 25% esély arra, hogy csak MODY 2 legyen, 25% esély arra, hogy egyetlen MODY 3 legyen, és 25% esély arra, hogy összetett heterozigóta mutációk legyenek mind a MODY 2, mind a MODY 3 esetében. A terhesség szempontjából a terhesség 24. hetétől kezdődő kéthetes növekedési vizsgálatokra és a beteg kéthetente történő felülvizsgálatára került sor a kombinált szülészeti és diabetes klinikán. A terhességi célokat ebben a klinikán egyénre szabják, de általában az éhomi glükózra irányulnak <5mmol/L; 2 órával étkezés után <6,7 mmol/L. napi glargin inzulinnal (Lantus) és aszpart inzulinnal (Novorapid) kezelték étkezés közben, és az inzulinigény a terhesség alatt enyhén emelkedett, körülbelül 0,75% – ról egységek/kg/nap korai terhesség 0.83 egység / kg nap a 28. héten.

az adagolás viszonylag kis növekedése ellenére a HbA1c a terhesség előtti 68 mmol/mol (8,4%) értékről 45 mmol/mol-ra csökkent a 18.héten, és 35 mmol/mol-ra a 28. héten. A 28. héttől kezdve az adagokat tovább csökkentették, amíg a terhesség 33+3.hetében be nem mutatták a sürgősségi osztálynak a gyakori hypoglykaemia miatt. Felvették a szülés előtti osztályba, inzulinját fokozatosan csökkentették a hozzávetőleges teljes napi inzulinadag 0.65 egység / ttkg / nap-4 egység glargin és 1 egység aszpart / 18 g szénhidrát étkezés közben (a teljes napi adag körülbelül 0, 28 egység/ttkg/nap). Tekintettel az inzulinigény jelentős csökkenésére, aggályok merültek fel, hogy ennek oka lehet a fetoplacentális egység meghibásodása. Ennek ellenére a betegnél soha nem alakult ki magas vérnyomás, és a preeclampsia laboratóriumi szűrését többször elvégezték, és mindig a normál határokon belül volt.

magzati növekedés, amíg ezt a bemutatót kéthetente ultrahanggal nem mérték, és az Australasian Society of Ultrasound in Medicine (ASUM) növekedési táblázatának centilisén volt. Tekintettel a csökkenő inzulinigény ismeretlen jelentőségére, a magzati jólét kéthetente történő monitorozása Doppler mérésekkel megkezdték, ami mindig kielégítő volt. A beteg 2 adag intramuszkuláris betametazont kapott 11,4 mg intramuszkulárisan a tüdő éréséhez. A vemhesség 34+3. hetében a beteg spontán vajúdásba kezdett, és 2,22 kg súlyú, 7, 9 és 10 (1, 5 és 10 perc) APGARs segítségével egészséges kislányt szült. A placenta szövettani vizsgálatát nem végezték el. A koraszülés miatt a csecsemőt felvették az újszülött intenzív osztályra,és 36+1 héten belül hazaengedték. A csecsemőn végzett posztnatális genetikai vizsgálatok heterozigóta mutációt mutattak az anyai familiáris, valószínűleg nem patogénes HNF1A génvariáns esetében (1 .táblázat), amelyről a szakirodalomban két funkcionális vizsgálat is beszámolt, és klinikai jelentősége bizonytalannak bizonyult. Fontos, hogy mindkét szülő ismert patogén mutációja hiányzott.

3. Vita

Ez az eset bemutatja azt a korábban nem jelentett esélyt, hogy egy gyermek örökölje a heterozigóta monogénes cukorbetegség mutációit független szülőktől, akiket a MODY két különböző formája érint. Ez tájékoztató jellegű, és számos lehetséges eredményt mutat be. Tekintettel arra, hogy mindkét szülő heterozigóta mutációk hordozója, annak esélye, hogy a magzat örökli az anyai patogén HNF1a mutációt, 25% volt. A legtöbb esetben a MODY 3 által érintett anya biztonságosan kezelhető alacsony dózisú szulfonilureával a terhesség alatt a fentiek szerint; a hatásmechanizmust másutt írták le . Sajnos a mi esetünkben a beteg szulfonilureákkal nem érte el a megfelelő glikémiás kontrollt. Továbbra sem világos, hogy miért van ez a helyzet; az egyik lehetőség lehet az anya mutációjának hatása (1.táblázat), amelyet nem patológiásnak tekintünk. Abban az esetben, ha az anyát és a magzatot érinti a MODY 3, a terhesség alatt a magzatra nem lenne további következménye, kivéve általában a cukorbetegséggel kapcsolatos következményeket. A HNF4A-val (MODY 1) ellentétben a mutációk, a HNF1A mutációk nem kapcsolódnak a megnövekedett születési súlyhoz .

annak az esélye, hogy a magzat örökli az apai GCK mutációt, egyformán 25% volt. Azok a betegek, akiknél a GCK gén (MODY 2) egy példánya hibás, éhomi hiperglikémiában szenvednek, amely születésüktől fogva jelen lehet, és az életkor előrehaladtával nagyon kevés romlást mutat . A diagnózis gyakran véletlenül történik, például a rutin terhesség terhességi cukorbetegség szűrése során . Olyan terhesség esetén, amikor az anyát érinti a MODY 2, a magzat az esetek 50%–ában nem örökli a GCK mutációt, és az anyai hiperglikémiára a túlzott inzulintermelés és ezáltal a túlzott növekedés (körülbelül 550-700 g) hatására reagál . Alternatív megoldásként, ha a magzat örökli a GCK rendellenességet, akkor az anyai hiperglikémiát normálisnak érzékeli, normális mennyiségű inzulint termel, és normális növekedést mutat . Az irodalomban nem írták le azt az esetet, amikor egy MODY 3-as anya magzatot hordoz MODY 2-vel, ezért ennek következményei ismeretlenek. Ha azonban az anyát és a magzatot egyaránt érinti a MODY 2, akkor a MODY 2-vel rendelkező magzat a MODY 3-mal rendelkező anyához jobban tolerálhatja az anyai hiperglikémiát, mint a MODY nélküli magzat.

annak az esélye, hogy a magzat örökli a MODY 2 és MODY 3 összetett mutációt, egyformán 25% volt. Ezt a konstellációt korábban nem írták le az irodalomban, ezért a terhességre és a magzatra gyakorolt következményei nincsenek jól leírva, de valószínűleg a klasszikus MODY—t eredményezné 3 végül a megváltozott glükóz alapérték további komplikációjával-ezt figyelembe kell venni a reális glikémiás célok meghatározásakor. Gyakrabban, vagy ritkán fordul elő a homozigóta mutációk öröklésének klinikailag súlyosabb helyzete egy rokon Unióból. Ezt a későbbi helyzetet korábban jelentették egy homozigóta GCK mutáció miatt, amely állandó újszülöttkori cukorbetegséghez vezetett .

a drasztikus inzulinigény (FIR) ismeretlen etiológiája és relevanciája 0,83 – 0,28 egység/ttkg/nap a terhesség 34 hete előtt jelentős aggodalmat keltett a szülész-és endokrinológusokból álló csapat körében. Az a kérdés, hogy a FIR a placenta elégtelenségének markerét képviseli-e, ezért szülészeti beavatkozáshoz kell vezetnie, például a vajúdás kiváltására, a nem MODY szakirodalomban többször is foglalkoztak. Egy tanulmány megállapította, hogy a FIR 15%-kal több mint 6-szorosára növelte a preeclampsia kockázatát, és az érintett nők csecsemőit nagyobb valószínűséggel szállították Korán sürgősségi császármetszéssel, és felvették a NICU-ba. Az inzulinrezisztenciát közvetítő hormonok szintjében azonban nem volt különbség, ami összhangban van a legtöbb eddig közzétett tanulmánymal. Úgy tűnik, hogy ez nem támasztja alá azt a történelmi elméletet, miszerint a fenyő a placenta elégtelenségének jele. A témával kapcsolatos legtöbb tanulmány nem találta, hogy a fenyő bármilyen kedvezőtlen újszülöttkori eredményt okozna . Mindazonáltal ezek a vizsgálatok retrospektívek voltak, eltekintve a kis betegszámtól. A fenti megállapítások alapján a jelenlegi klinikai ajánlás minden FIR 15% – ot mutató nő számára a fokozott felügyelet és a kedvezőtlen szülészeti eredmények vizsgálata; jelenléte azonban nem feltétlenül jelenti a sürgős, azonnali szülést . Ez volt az egyetlen prospektív multicentrikus vizsgálat, amelyben 158 nő vett részt, és így megfelelően táplált. Beszámoltak az inzulinigény nagymértékű (több mint 50% – os) csökkenéséről a két terhesség utolsó heteiben egy 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő nő esetében. Az első terhesség egyébként eseménytelen volt, és spontán módon a 39 .héten született; a terhességet bonyolította a preeclampsia, amely a 37. héten vajúdást igényelt. A fenti irodalom egyike sem vonatkozik a MODY által érintett terhességekre. Ebben az esetben, mint az első jelentés, továbbra is bizonytalan, hogy a csökkenő inzulinigény magának a terhességnek a következménye volt-e, és lehetséges-e a placenta diszfunkciója, vagy volt-e további HNF1-alfa hatás a placentán keresztül hormonok/terhesség közvetlenül befolyásolja a béta-sejtek működését.

4. Következtetés

a MODY mutációkkal rendelkező terhes betegek optimális ellátása multidiszciplináris, és szülészeket, endokrinológusokat, genetikusokat és gyermekorvosokat kell bevonni. Egy olyan konstellációban, ahol mindkét szülőt különböző MODY mutációk érintik, a noninvazív prenatális tesztekkel, amelyek egyre több genetikai állapotot fednek le, remélhetőleg meg lehet határozni prenatálisan, hogy a magzat milyen mértékben befolyásolja a szülők mutációját, és így optimális tanácsadást és terhességi ellátást biztosít. A terhesség alatti inzulinigény csökkenésének jelentősége vitatott téma a szakirodalomban, és jelentősége a mai napig nem teljesen egyértelmű. Továbbá a MODY mutációk kis prevalenciája miatt a populációban nem világos, hogy a GDM-re, valamint az I. és II.típusú cukorbetegségre rendelkezésre álló adatok könnyen extrapolálhatók-e a MODY-betegekre.

adatok rendelkezésre állása

nem használtak adatokat a vizsgálat alátámasztására.

hozzájárulás

a család írásbeli hozzájárulást adott az esetjelentés közzétételéhez.

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy e cikk publikálásával kapcsolatban nincs összeférhetetlenség.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.