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Il trattamento della stomatite aftosa grave, recalcitrante, maggiore con Adalimumab

La stomatite aftosa ricorrente (RAS) è una malattia comune della mucosa orale, che colpisce circa 1 individuo su 5 durante la loro vita.1 Clinicamente, queste lesioni si manifestano come erosioni eritematose dolorose o ulcerazioni tipicamente sulla mucosa non cheratinizzata. Le lesioni RAS sono classificate in 3 gruppi, in base alle dimensioni. Le ulcere aftose ricorrenti minori, la varietà più comune, sono ulcere dolorose inferiori a 1.0 cm di diametro che si verificano sulla mucosa non cheratinizzata. La seconda classe, le principali ulcere aftose ricorrenti, sono simili nell’aspetto clinico ma sono più grandi (>1,0 cm), più dolorose, più durature e guariscono con cicatrici. Il terzo gruppo è erpetiforme RAS. Queste ulcere dolorose si raggruppano frequentemente sul labbro inferiore, guariscono senza cicatrici, si verificano più spesso nelle donne e hanno un inizio successivo della presentazione. L’eziologia di RAS è poco conosciuta e sembra essere multifattoriale. Fattori predisponenti come ereditarietà, 2 traumi, 3 stress emotivo, 4 riattivazione del virus latente, 5 ipersensibilità a determinati alimenti, 6 e carenza di immunoglobulina A (IgA) 7 possono contribuire alla patogenesi dei singoli casi. RAS è tipicamente un reperto isolato, ma può verificarsi come una manifestazione di una malattia sistemica. Le malattie associate includono la sindrome di Behçet; Sindrome di Reiter; carenza di vitamina; malattia infiammatoria intestinale; ulcere della bocca e genitali con sindrome della cartilagine infiammata (MAGIC); febbre periodica, stomatite aftosa, faringite e adenite (PFAPA) sindrome; Sindrome Dolce; e neutropenia ciclica.8 Sebbene l’immunopatogenesi di RAS sia sconosciuta, la maggior parte delle prove suggerisce che RAS è un disturbo mediato dalle cellule T con conseguente secrezione di citochine che hanno un effetto citotossico sulle cellule della mucosa orale. Sembra esserci un’anomalia dell’espressione delle citochine nei pazienti con RAS, con il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) che è una delle citochine sovraespresse. Borra et al9 hanno utilizzato l’analisi complementare del microarray del DNA per dimostrare un profilo di risposta immunitaria predominante del sottotipo 1 delle cellule T helper in campioni di ulcera aftosa rispetto alla mucosa orale di controllo. Buno et al10 hanno esaminato il modello di espressione dell’RNA messaggero delle citochine nella mucosa lesionale e normale di pazienti con RAS e hanno riportato livelli più elevati di RNA messaggero delle citochine proinfiammatorie del sottotipo 1 delle cellule T helper interleuchina 2, interferone γ e TNF-α in campioni bioptici lesionali di pazienti con RAS rispetto alla mucosa dei controlli sani. Natah et al11 hanno riferito che le cellule contenenti TNF-α erano più numerose nei campioni orali RAS rispetto alla mucosa orale di controllo. Infine, Taylor et al12 hanno dimostrato un maggiore rilascio di TNF-α da parte dei monociti del sangue periferico in pazienti con RAS.

Case Report
Un uomo di 18 anni è stato indirizzato alla nostra clinica con una storia di 7 anni di gravi ulcerazioni orali. Le lesioni erano estremamente dolorose, erano presenti su base essenzialmente continua e guarivano con cicatrici. Le ulcerazioni interferivano con mangiare, bere e parlare. Non è stata notata alcuna relazione con traumi o assunzione di cibo. I risultati di una revisione dei sintomi erano altrimenti negativi. In particolare, il paziente non aveva sintomi del tratto gastrointestinale, febbri o brividi, sintomi oculari, ulcerazioni genitali o fattori di rischio per il virus dell’immunodeficienza umana. Nessun amalgama o materiale acrilico era presente in bocca. I risultati di un esame fisico hanno rivelato ulcere da 1 a 2 cm di diametro con basi fibrinose e bordi eritematosi che coinvolgono la mucosa buccale e labiale (Figura, A), la lingua, il palato molle e la retrofaringe. I risultati di una biopsia orale hanno dimostrato un’ulcerazione della mucosa con infiammazione non specifica. Risultati del test misurazione emocromo completo; le vitamine sieriche B1, B2, B6 e B12; i livelli sierici di folato e ferro e gli anticorpi antinucleari sierici rientravano nell’intervallo di riferimento. La valutazione diagnostica comprendeva anche una normale colonscopia ed esofagogastroduodenoscopia, con normali risultati casuali di biopsia della mucosa e una normale valutazione fundoscopica. Le terapie precedenti del paziente includevano steroidi topici ad alta potenza, unguento tacrolimus topico, risciacqui con clorexidina, tetraciclina topica, lidocaina topica, colchicina orale (0.6 mg due volte al giorno), dapsone orale (125 mg / d), azatioprina orale (250 mg/d), sulfasalazina orale e prednisone orale che vanno in dosi da 10 a 60 mg. Solo il prednisone per via orale si è dimostrato efficace e la dose necessaria per migliorare i sintomi in modo sufficiente da consentire un’adeguata assunzione orale e la parola era stata in media di 40 mg / die nei 3 anni precedenti, senza periodi di sospensione del prednisone durante quel periodo. Nonostante questa dose di prednisone, una perdita di peso involontaria di 40 lb si è verificata secondaria alla diminuzione dell’assunzione orale. Sulla base dei dati in vitro che mostrano up-regulation del TNF-α in RAS e di un precedente case report che descrive l’uso di etanercept per RAS,13 abbiamo deciso di intraprendere uno studio terapeutico di adalimumab, un anticorpo monoclonale anti–TNF-α completamente umano, alla dose di 40 mg iniettati per via sottocutanea a settimane alterne. Due settimane dopo la prima iniezione sottocutanea, il nostro paziente ha mostrato un miglioramento clinico del 90% delle ulcerazioni (Figura, B). Nelle settimane successive, tutte le restanti ulcerazioni erano completamente guarite. Dopo 4 mesi, il nostro paziente non ha avuto recidive di ulcerazioni e la sua terapia con prednisone orale è stata interrotta per la prima volta in 3 anni. Il nostro piano è quello di continuare le iniezioni bisettimanali per un periodo di 6 mesi, e se non vi è alcuna recidiva di ulcerazione durante questo periodo, l’intervallo tra le iniezioni sottocutanee sarà allungato fino al raggiungimento della frequenza minima richiesta di iniezioni.

Commento Adalimumab è un anticorpo monoclonale rec1 ricombinante, completamente umanizzato, che si lega specificamente al TNF-α, impedendo alla citochina di legarsi ai suoi recettori p55 e p75 e quindi neutralizzando l’attività della citochina.14 È approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per l’uso nel trattamento dell’artrite reumatoide da moderata a grave negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata ai farmaci antireumatici modificanti la malattia. Il dosaggio raccomandato in questi pazienti è di 40 mg iniettati per via sottocutanea a settimane alterne. Le terapie anti-TNF-α hanno dimostrato successo nel trattamento di RAS. La pentossifillina ha dimostrato di ridurre il numero di ulcere aftose ricorrenti in uno studio clinico aperto.In uno studio crossover verso placebo è stato riportato che talidomide ha raggiunto una remissione fino al 50% in pazienti con ulcere aftose ricorrenti.16 Rapporti recenti hanno dimostrato il successo del trattamento di RAS con agenti bloccanti degli anticorpi monoclonali TNF-α. Robinson e Guitart13 hanno riportato una donna di 50 anni con parziale miglioramento della RAS cronica dopo iniezioni sottocutanee bisettimanali di etanercept, una proteina di fusione dimerica che combina la porzione extracellulare del recettore umano del TNF (p75) legata alla porzione Fc di IgG. Kaufman et al17 hanno riportato un drammatico miglioramento della RAS in pazienti con malattia di Crohn utilizzando una singola infusione endovenosa da 5 mg/kg di infliximab, un anticorpo chimerico monoclonale TNF-α mon1 composto dal recettore TNF-α del topo legato alla porzione Fc delle IgG. A nostra conoscenza, questo è il primo rapporto che dimostra l’efficacia di adalimumab per il trattamento di RAS. Ci sono diversi vantaggi nell’utilizzo di questo agente. In primo luogo,si lega al TNF-α con maggiore affinità rispetto a etanercept, 18 fornendo un blocco più completo del TNF-α. In secondo luogo, viene dosato per via sottocutanea, rendendolo più conveniente per i pazienti rispetto a infliximab, che richiede un’infusione endovenosa. Infine, è un prodotto completamente umanizzato, quindi la probabilità di neutralizzare lo sviluppo di anticorpi è bassa. In sintesi, vi presentiamo un paziente con grave, debilitante maggiore RAS che era recalcitrante a molteplici terapie standard. Le lesioni del paziente hanno risposto in modo drammatico alle iniezioni sottocutanee di adalimumab. Crediamo che questo agente abbia un potenziale significativo come nuova terapia per i casi gravi di RAS.

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