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アダリムマブによる重度、反抗的、主要なアフタ性口内炎の治療

再発性アフタ性口内炎(RAS)は口腔粘膜の一般的な疾患であり、生涯の間に約5人に1人に影響を及ぼす。1臨床的には、これらの病変は、典型的には非角質化粘膜上の痛みを伴う紅斑性びらんまたは潰瘍として現れる。 RAS病変は、大きさに基づいて3つのグループに分類される。 最も一般的な品種である軽度の再発性アフタ性潰瘍は、1未満の痛みを伴う潰瘍である。角化されていない粘膜に発生する直径0cm。 第二のクラス、主要な再発性アフタ性潰瘍は、臨床的外観は類似しているが、より大きく(>1.0cm)、より痛みを伴い、より長く持続し、瘢痕化 第三のグループはヘルペス形RASです。 これらの苦痛な潰瘍はより低い唇で頻繁に集まり、傷つくことなしで直り、女性でより頻繁に起こり、そして提示のより遅い手始めがあります。 RASの病因はよく理解されておらず、多因子性であると思われる。 遺伝、2外傷、3感情的ストレス、潜伏ウイルスの4再活性化、特定の食品に対する5過敏症、6および免疫グロブリンA(IgA)欠損7などの素因は、個々の症例の病因に寄与する可能性がある。 RASは、典型的には単離された所見であるが、全身性疾患の1つの症状として生じることがある。 関連疾患には、ベーチェット症候群;ライター症候群;ビタミン欠乏症;炎症性腸疾患;炎症性軟骨(マジック)症候群を伴う口および生殖器潰瘍;周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎、および腺炎(PFAPA)症候群;スウィート症候群; および環状好中球減少症。8RASの免疫病理形成は不明であるが、ほとんどの証拠は、rasが口腔粘膜細胞に細胞傷害性効果を有するサイトカインの分泌をもたらすT細胞媒介性障害であることを示唆している。 RAS患者にはサイトカイン発現の異常があり,腫よう壊死因子α(TNF-α)は過剰発現したサイトカインの一つであると考えられた。 Borraら9は、対照口腔粘膜と比較してアフタ性潰瘍標本におけるヘルパー T細胞サブタイプ1優勢な免疫応答プロファイルを実証するために相補的なDNA Bunoら10は、ras患者の病変および正常粘膜におけるサイトカインメッセンジャー RNA発現のパターンを調べ、ヘルパー T細胞サブタイプ1炎症性サイトカインインターロイキン2、インターフェロンγ、およびtnf-αのメッセンジャー Rnaのレベルが健康なコントロールからの粘膜と比較してras患者の病変生検標本で高いことを報告した。 Natahら11は、TNF-α含有細胞が対照口腔粘膜と比較してRAS口腔標本でより多数であったことを報告した。 最後に、Taylorら12は、RAS患者における末梢血単球によるTNF-αの放出の増強を示した。

ケースレポート
18歳の男性は、重度の口腔潰瘍の7年の歴史を持つ私たちの診療所に紹介されました。 病変は非常に痛みを伴い,本質的に連続的に存在し,瘢痕で治癒した。 潰瘍は食べ、飲み、話すことに干渉した。 外傷や食物摂取との関係は認められなかった。 症状のレビューの結果は、そうでなければ陰性であった。 具体的には、患者は、消化管症状、発熱または悪寒、眼症状、生殖器潰瘍、またはヒト免疫不全ウイルスの危険因子を有していなかった。 口の中にはアマルガムやアクリル材料は存在しなかった。 身体検査の結果、頬粘膜および唇粘膜(図、A)、舌、軟口蓋および後咽頭を含む線維性基部および紅斑性境界を有する直径1-2cmの潰瘍が明らかになった。 口腔生検の結果,非特異的炎症を伴う粘膜潰ようが認められた。 完全な血球数を測定する試験結果; 血清ビタミンB1、B2、B6、およびB12;血清葉酸および鉄レベル;および血清抗核抗体は、参照範囲内であった。 診断評価には、正常な大腸内視鏡検査および食道胃十二指腸鏡検査が含まれ、正常なランダムな粘膜生検結果および正常な眼底検査が含まれた。 患者の以前の治療法には、高効力の局所ステロイド、局所タクロリムス軟膏、クロルヘキシジンリンス、局所テトラサイクリン、局所リドカイン、経口コルヒチン(0.毎日二度6mg)、口頭dapsone(125のmg/d)、口頭azathioprine(250のmg/d)、口頭sulfasalazineおよび10から60mgの線量で及ぶ口頭prednisone。 経口プレドニゾンのみが有効であり、十分な経口摂取とスピーチを可能にするために十分に症状を改善するために必要な用量は、前の40年間で3mg/dを平均しており、その間にプレドニゾンをオフにする期間はなかった。 プレドニゾンのこの用量にもかかわらず、40ポンドの意図しない体重減少は、経口摂取の減少に二次的に発生しました。 RASにおけるTNF-αのアップレギュレーションを示すin vitroデータとrasのためのエタネルセプトの使用を説明する以前の症例報告に基づいて、13我々は、隔週皮下注射40mgの投与量で、モノクローナル、完全にヒト抗TNF–α抗体であるアダリムマブの治療試験を実施することにしました。 最初の皮下注射の二週間後、私たちの患者は潰瘍の90%の臨床的改善を示した(図、B)。 次の数週間で、残っているすべての潰瘍は完全に治癒しました。 4ヶ月後、私たちの患者は潰瘍の再発はなく、経口プレドニゾンによる治療は3年ぶりに中止されました。 私たちの計画は、6ヶ月間隔週注射を継続することであり、この間に潰瘍の再発がない場合、皮下注射の間隔は、注射の最小必要頻度が達成されるまで

コメントアダリムマブは、TNF-αに特異的に結合し、サイトカインがそのp55およびp75受容体に結合するのを防ぎ、したがってサイトカインの活性を中和する、組換え完全ヒト化Igg1モノクローナル抗体である。14それは病気変更のantirheumatic薬剤への不十分な応答があった大人の厳しい慢性関節リウマチへの穏健派の処置の使用のための米国の食品医薬品局によ これらの患者の推奨用量は、隔週皮下注射された40mgである。 抗TNF−α療法は、RASの治療において成功を示している。 Pentoxifyllineは開いた臨床試験の再発aphthous潰瘍の数を減らすために示されていました。15サリドマイドは、プラセボ対一つのクロスオーバー研究で再発性アフタ性潰瘍を有する患者において最大50%の寛解を達成することが報告されている。16最近の報告では、TNF-αモノクローナル抗体遮断剤によるRASの治療に成功していることが示されている。 RobinsonとGuitart13は、IgGのFc部分にリンクされたヒトTNF受容体(p75)の細胞外部分を結合した二量体融合タンパク質であるエタネルセプトの隔週皮下注射後に慢性RASの部分的な改善を有する50歳の女性を報告した。 Kaufmanら17は、IgGのFc部分にリンクされたマウスTNF-α受容体で構成されるキメラTNF-αモノクローナルIgg1抗体であるインフリキシマブの単一の5mg/kg静脈内注入を用いて、クローン病患者におけるRASの劇的な改善を報告した。 我々の知る限り、これはRASの治療のためのアダリムマブの有効性を実証する最初の報告である。 この薬剤を使用することにはいくつかの利点があります。 第一に、それはエタネルセプトよりも大きな親和性でTNF-αに結合し、TNF-αのより完全な閉塞を提供する18。 第二に、それは皮下投与され、静脈内注入を必要とするインフリキシマブよりも患者にとってより便利になる。 最後に、それは完全にヒト化された製品であるため、抗体の発生を中和する確率は低い。 要約すると、我々は、複数の標準的な治療法に反抗的だった重度の、衰弱させる主要なRASを持つ患者を提示します。 患者の病変は皮下アダリムマブ注射に劇的に反応した。 本剤はRASの重症例に対する新しい治療法として大きな可能性を秘めていると考えた。

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