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母体MODY3と父方MODY2糖尿病とその後の急速に低下するインスリン要件によって複雑な妊娠

概要

背景。 「若年の成熟発症糖尿病」(MODY)または単原性糖尿病は、糖尿病の約1〜2%を占め、1型または2型糖尿病と誤診されることがよくあります。 ここでは、19歳の妊娠中の女性モディ3糖尿病モディ2糖尿病の父親に子供を期待しているケースを報告します。 考えられる継承シナリオについて述べ,これらのシナリオが妊娠および乳児に及ぼす影響について論じた。 さらに、妊娠は妊娠の33+4週のpreterm労働および配達と同様、三半期の母の徹底的に落下インシュリンの条件によって複雑にされました。

1. はじめに

単遺伝子型の糖尿病は、45歳前に診断されたすべての糖尿病症例の約2%に関与していると考えられています。 症例の約80%は、医師の認識および/または遺伝子検査へのアクセスの欠如を反映して、1型または2型糖尿病のいずれかとして誤診されている。 糖尿病のmonogenic形態の診断への糸口は強い家族歴の存在下でタイプ1の糖尿病(自己抗体無し、低いですかまたはインシュリンの条件診断の後の5年、4200pmol/Lの刺激されたcペプチッドの持続、および糖尿病性のケトアシドーシスの不在)、またはタイプ2の糖尿病(肥満、高血圧およびdyslipidaemiaの欠乏)の典型的な特徴の欠乏を含んでいます。 これまでに知られている若い(MODY)の成熟発症糖尿病の少なくとも13のサブタイプがあります。 それらは通常、早期発症、常染色体優性遺伝様式、および膵β細胞機能の一次欠損を特徴とし、その中で最も一般的なものは表2に概説されている。 モディの特定の診断を行うことは、患者の治療、予後、および遺伝カウンセリングに重要な意味を持つことができます。 また影響を受けた女性の妊娠の管理のための含意があります。 MODYのサブタイプによって異なった複雑化は起こり、異なった療法および監視の選択は適用するかもしれません。

ここでは、両方の無関係な親がそれぞれ異なる常染色体優性型のMODYによって影響された妊娠のまれな、そして以前に説明されていない状況を提示 妊娠と子供の両方への転帰と潜在的な臨床的影響について議論した。

2. ケースレポート

ミスS、19歳の女性は、ためにモディ3糖尿病を引き起こす既存の肝細胞核因子α(HNF-1α)変異の最初の相談のために妊娠19週で出生前 患者は彼女の状態が最初に再発粘膜カンジダ症および穏やかな食後のhyperglycaemiaによって明白になった11年の年齢以来の小児科の内分泌学および糖尿病サー 糖尿病の強い家族歴(図1)とI型糖尿病の陰性検査のために、Hnf1A遺伝子変異が疑われ、その後、分子遺伝子検査で確認されました。 興味深いことに、既知の病原性変異に加えて、彼女はまた、不確実な臨床的意義のHnf1Aにおける第二のミスセンス変異体を有していた(表1)。 患者は最初にスルホニル尿素(S u)グリクラジドで治療に成功したが,最近では高血糖の増加によりインスリンに切り替えられた。/td>

父性変異 変異体c.698Gの一つのコピー>
父性変異 変異体c.698Gの一つのコピー 変異体c.698Gの一つのコピー
変異体C.698Gの一つのコピー 変異体c.698Gの一つのコピー 変異体c.698Gの一つのコピーd>
母体変異 フレームシフト変異C.864delginscc、またはc.864delginscc。864G>C and c.872dupC, (p.Gly292ArgfsX25) in exon 4 of the HNF1α gene (Refseq accession number NM_000545)
Fetal mutation c. (p.1
Table 1

Gene and MODY subtype in the mother Gene Function + Phenotype Prognosis Associated pregnancy implication
HNF1-alpha gene
(MODY 3)
Regulates insulin gene transcription
Reduced insulin secretion/diabetes and marked sensitivity to スルホニル尿素
プログレッシブ
インスリンを必要とすることがあります
二次合併症を発症する可能性があります
出生体重の増加に関連していない
グルコキナーゼ(GCK)遺伝子
(MODY2)
グルコース-6-リン酸へのグルコース変換を触媒する ベータ細胞によるグルコースセンシングの減少–軽度の糖尿病 一般的に非またはゆっくりと進行性
合併症はまれである
影響を受けていない胎児—過剰な胎児の成長gck変異がない場合
影響を受けた胎児—母体の高血糖は正常として感知され、正常な成長をもたらす
hnf4-alpha 遺伝子
(MODY1)
肝および膵臓ベータ細胞遺伝子発現を調節する核転写因子
減少インスリン分泌/糖尿病とスルホニル尿素への顕著な感受性
プログレッシブ
インスリンを必要とすることがあります
二次合併症を発症する可能性があります
出生体重の増加(赤ちゃんの50%)に関連して、新生児高インスリン血症低血糖を引き起こす可能性があります
HNF1-ベータ遺伝子
(mody5)
hnf4á遺伝子転写を調節する
インスリン抵抗性+広い臨床スペクトル
+/-泌尿生殖器/膵臓異常
+/- 膵臓外分泌障害
+/-発達遅延/学習困難
思春期前後の糖尿病発症を伴う進行性β細胞障害
肥満のないインスリン抵抗性
インスリン依存性
罹患した母親では、再発流産や早産などの生殖器および子宮奇形に関連する可能性のある妊娠合併症
テーブル2から適応しました。
Table 2
MODY subtypes and pregnancy implications (4 most common subtypes in descending order of frequency).

Figure 1
Family tree paternal Glucokinase mutation .

胎児の父親は、持続的な軽度の高血糖と糖尿病の非常に重要な家族歴のために、9歳から内分泌学と糖尿病チームにもよく知られている21歳の男です(図2)。 グルコキナーゼ(GCK)変異の遺伝子検査を行い、MODY2糖尿病の存在を確認した(表1)。 診断後、予想されるように、父親は無症候性のままであり、それ以上の治療を必要としなかった。

図2
ファミリーツリー母性HNF1-α変異。

出生前に、MODYの常染色体優性遺伝パターンを考えると、継承の可能性は次のように計算されました:MODYの任意のフォームなしで健康であることの25% 妊娠の観点から、妊娠24週から隔週の成長スキャンを開始し、産科と糖尿病の複合診療所で隔週で患者をレビューする計画が立てられました。 妊娠目標はこのクリニックで個別化されていますが、一般的に空腹時グルコースを目指しています<5mmol/L;食後2時間<6.7mmol/L。妊娠初期は0に。83単位/kg日で28週間。

投与量のこの比較的小さな増加にもかかわらず、彼女のHba1Cは68mmol/mol(8.4%)の妊娠前の値から45mmol/mol(18週)、35mmol/mol(28週)に低下した。 28週から、頻繁な低血糖症のために妊娠33週+3週で救急部に提示されるまで、用量はさらに減少した。 彼女は出生前病棟に入院し、彼女のインスリンは徐々におおよその総毎日インスリン投与量0から減少しました。65単位/kg/日グラルギンへ4単位と1食事と炭水化物の18gあたりアスパルトの単位(総一日用量約0.28単位/kg/日). インスリン必要量の大幅な減少を考えると、これはfetoplacentalユニットの失敗に起因する可能性があるという懸念が提起された。 これに対して、患者は高血圧を発症することはなく、子癇前症の検査室スクリーニングは複数回行われ、常に正常範囲内であった。

このプレゼンテーションまでの胎児の成長は、隔週超音波によって測定され、オーストラリア医学超音波学会(ASUM)成長チャートのcentileにあった。 インスリン要件の低下の未知の意義を考えると、ドップラー測定による胎児の幸福の隔週モニタリングが開始され、これは常に満足のいくものであった。 患者は、肺の成熟のために筋肉内ベタメタゾン11.4mgの2用量を筋肉内で受けた。 妊娠34+3週間で、患者は自発的な労働に入り、鉗子、体重2.22kg、APGARs7、9、および10(それぞれ1、5、および10分)を介して健康な女の子を出産した。 胎盤の組織学的検査は行わなかった。 未熟児のために、赤ちゃんは新生児集中治療室に入院し、36+1週間の人生で家に退院しました。 赤ちゃんの出生後の遺伝子検査は、母体の家族性の可能性が高い非病原性HNF1A遺伝子変異(表1)のヘテロ接合変異を示したが、これは二つの機能的研究を伴う文献で報告されており、不確実な臨床的意義であることが判明した。 重要なことに、両方の親既知の病原性変異は存在しなかった。

3. 議論

このケースは、MODYの二つの異なる形態の影響を受けた無関係な親からの化合物ヘテロ接合単原性糖尿病変異を継承する子供の以前に報告されていないチャンスの可能性を提示します。 これは有益であり、多くの可能な結果を示しています。 両方の親がヘテロ接合変異のキャリアであるという事実を考えると、母体の病原性Hnf1A変異を継承する胎児の可能性は25%であった。 ほとんどの場合MODY3によって影響される母は上で輪郭を描かれるように妊娠中の低い線量のsulfonylureaと安全に扱うことができます;行為のメカニズムは他の所で記述されていました。 残念なことに,患者はスルホニル尿素による十分な糖血コントロールを達成しなかった。 これがなぜそうであるのかは不明のままです; 一つの可能性は、非病理学的と考えられる母親の突然変異(表1)の影響である可能性がある。 母および胎児がMODY3によって影響される場合には糖尿病と一般に関連付けられるそれら以外妊娠の間に胎児のための付加的な含意がありません。 HNF4A(MODY1)とは異なり、突然変異、HNF1A突然変異は出生体重の増加と関連していない。

父方のGCK変異を継承する胎児の可能性は、同様に25%であった。 GCK遺伝子(MODY2)の1つのコピーに欠陥がある患者は、出生時から存在し、年齢とともにほとんど悪化しない絶食高血糖を有する。 診断は頻繁に定期的な妊娠のgestational糖尿病のスクリーニングの間に、例えば偶然になされます。 母親がモディ2の影響を受けている妊娠では、胎児は50%の症例でGCK変異を継承せず、過剰なインスリン産生および過剰な成長(約550–700g)によって母体の高血糖に応答する。 あるいは、胎児がGCK異常を継承する場合、母体の高血糖を正常として感知し、正常な量のインスリンを産生し、正常な成長を有する。 モディ3の母親がモディ2の胎児を運んでいるケースは文献には記載されておらず、したがってこれの意味は不明である。 しかし、母親と胎児の両方がMODY2の影響を受けるシナリオから外挿すると、MODY2の胎児からMODY3の母親への胎児は、MODYのない胎児よりも母体の高血糖

胎児がMODY2とMODY3の化合物突然変異を継承する可能性は、同様に25%であった。 この星座は文献で前に記述されていなかったし、それ故に妊娠のそして胎児へのそれの含意はよく記述されていないが、多分変更されたブドウ糖のセットポイントの付加的な複雑化の古典的なMODY3で最終的に起因する—これは現実的なglycaemicターゲットを置くとき考慮に入れられる必要がある。 より通常、またはまれに、同族体結合からホモ接合変異を継承する臨床的により深刻な状況が生じる。 この後の状況は、永久的な新生児糖尿病につながるホモ接合性GCK変異について以前に報告されている。

未知の病因と劇的に落ちるインスリン要件(FIR)の関連性0.83–0.28単位/kg/日から妊娠34週前に彼女の世話をして産科医と内分泌学者のチームの間でかな FIRが胎盤機能不全のマーカーを表し、それ故に労働の誘導のようなobstetric介在をもたらすべきであるかどうか質問は非MODY文献で繰り返し演説されました。 ある研究では、15%のFIRが子癇前症のリスクを6倍以上増加させ、罹患した女性の乳児は緊急帝王切開によって早期に分娩され、NICUに入院する可能性が高 但し、これまでに出版されるほとんどの調査に応じてあるインシュリン抵抗性を仲介するホルモンのレベルに相違がありませんでした。 これは、胎盤機能不全の兆候であるモミの歴史的理論を支持していないようです。 主題のほとんどの調査は不利な新生児の結果を引き起こすともみを見つけませんでした。 しかし、これらの研究はすべてレトロスペクティブであり、小さな患者数を除いていた。 上記の調査結果に基づいてFIR15%を明示するすべての女性のための現在の臨床推薦は不利なobstetric転帰のための高められた監視そして調査のためである;但し、その存在は必ずしも緊急で、即時配達を示すものではない。 これは158人の女性を含む唯一の前向きな多施設研究であり、したがって適切に動力を与えられた。 タイプ1の糖尿病の女性の2つのgestationsの最後の数週のインシュリンの条件の大きい減少のケースは(50%に)報告されました。 最初の妊娠はそうでなければ無事であり、39週で自発的に配達された;妊娠は37週で労働の誘導を必要とした子癇前症によって複雑にされた。 しかし、上記の文献のいずれも、モディの影響を受けた妊娠に関連していない。 この場合、最初の報告として、インスリン要求の低下が妊娠自体の産物であり、潜在的な胎盤機能障害であるか、または胎盤ホルモン/妊娠を介してΒ細胞機能に直接影響を与える追加のHNF1-α影響があったかどうかは不明である。

4. 結論

MODY変異を有する妊娠中の患者のための最適なケアは、学際的であり、産科医、内分泌学者、遺伝学者、および小児科医を含むべきである。 両方の親が異なったMODYの突然変異によって影響される星座では、ますます遺伝の条件をカバーしていて非侵襲的な出生前のテストが胎児が親の突然変異によって影響されるかどうかそしてどの程度までprenatally定め、こうして最適の勧めることおよび妊娠の心配を提供することはうまく行けば可能である。 妊娠中のインスリン必要量の低下の重要性は、文献で議論されている主題であり、その重要性はこれまで完全には明らかではない。 さらに、集団におけるMODY変異の有病率が小さいため、GDMおよびI型およびII型糖尿病の利用可能なデータがMODY患者に容易に外挿できるかどうかは明ら

データの可用性

この研究をサポートするためのデータは使用されませんでした。

同意

家族は、このケースレポートの出版のための書面による同意を提供しています。

利益相反

著者らは、この論文の出版に関する利益相反はないと宣言しています。

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