Publisert Legg igjen en kommentar

Graviditet Komplisert Av Mors MODY 3 Og Fars MODY 2 Diabetes Og Påfølgende Raskt Fallende Insulinbehov

Abstrakt

Bakgrunn. Mody (mody) eller monogenic diabetes står for ca 1-2% av diabetes og er ofte feildiagnostisert som type 1 eller type 2 diabetes. Her rapporterer vi et tilfelle av en 19 år gammel gravid kvinne med MODY 3 diabetes som forventer et barn til en far med MODY 2 diabetes. Mulige arv scenarier er beskrevet og konsekvensene av disse scenariene på graviditet og spedbarn er diskutert. I tillegg ble graviditeten komplisert av drastisk fallende insulinbehov hos moren i trimesteren, samt for tidlig fødsel og levering ved 33+4 ukers svangerskap.

1. Introduksjon

Monogene former for diabetes antas å være ansvarlig for omtrent 2% av alle diabetessaker diagnostisert før 45 år . Omtrent 80% av tilfellene er feildiagnostisert som enten type 1 eller type 2 diabetes, noe som gjenspeiler mangel på legebevissthet og / eller tilgang til genetisk testing . Ledetråder til diagnose av monogene former for diabetes inkluderer mangel på typiske egenskaper ved type 1 diabetes (ingen autoantistoffer, lavt eller ingen insulinbehov fem år etter diagnose, varighet av stimulert C-peptid på 4200pmol / L og fravær av diabetisk ketoacidose) eller type 2 diabetes (mangel på fedme, hypertensjon og dyslipidemi), i nærvær av en sterk familiehistorie . Det er minst 13 subtyper Av Modenhetsdiabetes Av Den Unge (MODY) kjent til dags dato. De er vanligvis preget av en tidlig debut, autosomal dominant arvemåte og en primær defekt i pankreatisk β-cellefunksjon , hvorav de vanligste er skissert i Tabell 2. Å gjøre en spesifikk diagnose AV MODY kan ha viktige implikasjoner på pasientbehandling, prognose og genetisk rådgivning. Det er også implikasjoner for behandling av graviditet hos berørte kvinner. Avhengig AV MODY-undertypen kan det oppstå ulike komplikasjoner, og ulike behandlingsalternativer og overvåkingsalternativer kan gjelde .her presenterer vi den sjeldne, og tidligere ikke beskrevet, omstendighet av en graviditet der begge urelaterte foreldre ble hver påvirket av en annen autosomal dominant FORM AV MODY. Utfallet og potensielle kliniske implikasjoner for både graviditeten og barnet diskuteres.

2. Kasusrapport

Miss S, en 19 år gammel kvinne, presentert for svangerskapsklinikken ved 19 ukers svangerskap for første konsultasjon på grunn av en allerede eksisterende hepatocytt-nukleær faktor α (HNF-1Α) mutasjon som forårsaker MODY 3 diabetes. Pasienten var godt kjent for pediatrisk endokrinologi og diabetes siden hun var 11 år da tilstanden hennes først ble tydelig gjennom tilbakevendende mukosal candidiasis og mild postprandial hyperglykemi. På grunn av en sterk familiehistorie av diabetes (Figur 1) og negativ testing for type i diabetes, ble En HNF1a genmutasjon mistenkt og senere bekreftet ved molekylærgenetisk testing. Interessant, i tillegg til en kjent patogen mutasjon, hadde hun også en annen missense-variant I HNF1a av usikker klinisk betydning (Tabell 1). Pasienten ble i utgangspunktet vellykket behandlet med sulfonylurea (SU) gliclazid, som nylig ble byttet til insulin på grunn av økende hyperglykemi.

Paternal mutasjon

EN kopi av varianten c.698g> a (p.cys233tyr) i ekson 7 av gck-genet (refseq tiltredelsesnummer nm_000162)
maternal Mutasjon frameshift mutasjon c.864delginscc, eller c.864G>C and c.872dupC, (p.Gly292ArgfsX25) in exon 4 of the HNF1α gene (Refseq accession number NM_000545)
Fetal mutation c. (p.1
Table 1

Gene and MODY subtype in the mother Gene Function + Phenotype Prognosis Associated pregnancy implication
HNF1-alpha gene
(MODY 3)
Regulates insulin gene transcription
Reduced insulin secretion/diabetes and marked sensitivity to sulfonylurea
Progressiv
kan kreve insulin
kan utvikle sekundære komplikasjoner
Ikke forbundet med økt fødselsvekt
Glucokinase (GCK) gen
(MODY 2)
Katalysatorer konvertering av glukose til glukose-6-fosfat
Redusert glukose sensing av betaceller – Mild diabetes
Generelt ikke eller sakte progressiv
komplikasjoner sjeldne
Upåvirket foster—Overflødig føtal vekst hvis ingen gck mutasjon
berørt foster—maternal hyperglykemi vil bli følt som normalt og resultere i normal vekst
Hnf4-ALFA Gen
(MODY 1)
Nukleær transkripsjonsfaktor Som regulerer lever-og pankreatisk betacellegenuttrykk
Redusert insulinsekresjon/diabetes Og markert følsomhet overfor sulfonylurea
Progressiv
kan kreve insulin
kan utvikle sekundære komplikasjoner
Forbundet Med økt fødselsvekt (50% av babyene), kan forårsake neonatal hyperinsulinemisk hypoglykemi
hnf1 – BETA GEN
(mody 5)
regulerer hnf4á gentranskripsjon
insulinresistens + bredt klinisk spektrum
+/ – urogenitale/pankreatiske anomalier
+/- Insulinavhengighet
Progressiv betacellefeil med diabetesutbrudd rundt puberteten
Insulinresistens uten fedme
insulinavhengighet
i påvirket mor – mulige graviditetskomplikasjoner forbundet med kjønns-og uterusmisdannelser, som tilbakevendende miscarriages eller prematur arbeidskraft
for berørte foster—Urogenitale misdannelser kan være synlige på prenatal ultralyd
Tabell 2 tilpasset Fra .
Table 2
MODY subtypes and pregnancy implications (4 most common subtypes in descending order of frequency).

Figure 1
Family tree paternal Glucokinase mutation .fosterets far er en 21 år gammel mann som også er kjent for endokrinologi-og diabetesgrupper fra 9 års alder, på grunn av vedvarende mild hyperglykemi og svært signifikant familiehistorie av diabetes (Figur 2). Genetisk testing for En Glukokinase (GCK) mutasjon ble utført og bekreftet tilstedeværelsen AV MODY 2 diabetes (Tabell 1). Etter diagnose, som forventet, forblir faren asymptomatisk og krever ingen videre behandling.

Figur 2
slektstreet mors HNF1-α mutasjon .Prenatalt, gitt MODYS autosomale dominante arvsmønster, ble arvsmulighetene beregnet som følger: 25% sjanse for å være sunn uten NOEN form for MODY, 25% sjanse for Å ha MODY 2 bare, 25% sjanse for å ha eneste MODY 3, og 25% sjanse for å ha sammensatte heterozygote mutasjoner for BÅDE MODY 2 og MODY 3. Fra en graviditet synspunkt, en plan ble laget for annenhver uke vekst skanner starter på 24 svangerskapsuke og å vurdere pasienten fjortende dag i kombinert obstetrisk og diabetes klinikk. Graviditetsmål er individualisert i denne klinikken, men generelt mål for fastende glukose <5mmol/L; 2 timers postprandial <6,7 mmol/L. hun ble administrert med insulin glargin (Lantus®) daglig og insulin aspart (Novorapid®) med måltider, og insulinbehovet økte forsiktig over graviditeten, fra ca.0,75 enheter/kg/dag tidlig graviditet til 0.83 enheter / kg dag ved 28 uker.

Til tross for denne relativt liten økning i dosering, hennes HbA1c falt fra en pre-graviditet verdi på 68mmol/mol (8,4%) til 45mmol / mol på 18 uker, og 35mmol / mol på 28 uker. Fra 28 uker ble dosene ytterligere redusert, til hun ble presentert for akuttmottaket ved 33 + 3 svangerskapsuke for hyppig hypoglykemi. Hun ble innlagt på svangerskapsavdelingen og hennes insulin ble gradvis redusert fra en omtrentlig total daglig insulindose 0.65 enheter/kg/dag til glargin 4 enheter og 1 enhet aspart per 18g karbohydrater med måltider (total daglig dose ca. 0,28 enheter / kg / dag). Gitt det betydelige fallet i insulinbehovet, ble det reist bekymringer om at dette kan skyldes en sviktende fetoplacental enhet. Mot dette utviklet pasienten aldri hypertensjon, og laboratoriescreening for preeklampsi ble utført flere ganger og var alltid innenfor normale grenser.fosterets vekst inntil denne presentasjonen hadde blitt målt ved fjortende dag ultralyd og var på centilen Av Australasian Society Of Ultralyd I Medisin (ASUM) vekstdiagrammer. Gitt den ukjente betydningen av de fallende insulinbehovene, ble hver uke overvåking av føtal velvære via Doppler målinger påbegynt, noe som var tilfredsstillende til enhver tid. Pasienten fikk 2 doser intramuskulær Betametason 11,4 mg intramuskulært for lungemodning. Ved 34 + 3 uker av svangerskapet gikk pasienten inn i spontan arbeid og leverte en sunn baby jente via tang, vekt 2, 22 kg, APGARs 7, 9 og 10 (henholdsvis 1, 5 og 10 min). Histologisk undersøkelse av morkaken ble ikke utført. På grunn av prematuritet ble barnet innlagt til neonatal intensivavdeling og ble tømt hjem ved 36 + 1 ukers levetid. Postnatal genetisk testing hos barnet viste en heterozygot mutasjon for den familiære sannsynlige IKKE-patogene hnf1a-genvarianten (Tabell 1), som er rapportert i litteraturen med to funksjonelle studier og funnet å være av usikker klinisk betydning . Det er viktig at begge foreldrenes kjente patogene mutasjoner var fraværende.

3. Diskusjon

denne saken presenterer ikke tidligere rapportert sjanse muligheten for et barn arver sammensatte heterozygote monogene diabetes mutasjoner fra urelaterte foreldre berørt av to ulike former FOR MODY. Dette er informativt og illustrerer en rekke mulige utfall. Gitt det faktum at begge foreldrene er bærere av heterozygote mutasjoner, var sjansene for at fosteret arver den maternelle patogene hnf1a-mutasjonen 25%. I de fleste tilfeller kan en mor som er rammet av MODY 3 trygt behandles med lavdose sulfonylurea gjennom graviditeten som beskrevet ovenfor; virkningsmekanismen er beskrevet andre steder . Dessverre oppnådde pasienten i vårt tilfelle ikke tilstrekkelig glykemisk kontroll med sulfonylurea. Det er fortsatt uklart hvorfor dette er tilfelle; en mulighet kan være påvirkning av mors mutasjon (Tabell 1), betraktet som ikke-patologisk. I tilfelle hvor mor og foster påvirkes av MODY 3, vil det ikke være noen ekstra implikasjoner for fosteret under graviditet enn de som er forbundet med diabetes generelt. I motsetning TIL HNF4A (MODY 1), er mutasjoner, HNF1A mutasjoner ikke forbundet med økt fødselsvekt .

sjansen for at fosteret arver den faderlige gck-mutasjonen var like 25%. Pasienter med en defekt I en kopi AV GCK-genet (MODY 2) har fastende hyperglykemi som kan være tilstede fra fødselen og viser svært liten forverring med alderen . Diagnosen er ofte gjort forresten, for eksempel under rutinemessig graviditet svangerskapsdiabetes screening . I et svangerskap hvor moren er rammet AV MODY 2, vil fosteret ikke arve gck-mutasjonen i 50% av tilfellene, og vil reagere på maternal hyperglykemi ved for mye insulinproduksjon og derfor for mye vekst (med ca .550–700g). Alternativt, hvis fosteret arver gck abnormitet det vil føle mors hyperglykemi som normalt, produsere normale mengder insulin, og har normal vekst . Et tilfelle av en mor med MODY 3 bærer et foster MED MODY 2 har ikke blitt beskrevet i litteraturen og dermed konsekvensene av dette er ukjent. Derimot, ekstrapolere fra scenariet der mor og foster er begge påvirket AV MODY 2, et foster med MODY 2 til en mor med MODY 3 ville være i stand til å tolerere mors hyperglykemi bedre enn et foster uten MODY.sjansene for at fosteret arver EN MODY 2 og MODY 3 sammensatte mutasjon var like 25%. Denne konstellasjonen har ikke tidligere blitt beskrevet i litteraturen, og dermed er implikasjonene av det i svangerskapet og for fosteret ikke godt beskrevet, men vil trolig resultere i klassisk MODY 3 til slutt med den ekstra komplikasjonen av et endret glukosesettpunkt—dette må tas i betraktning når man setter realistiske glykemiske mål. Mer vanligvis, eller sjelden, oppstår den klinisk mer alvorlige situasjonen for å arve homozygote mutasjoner fra en consanguineous union. Denne senere situasjonen har tidligere blitt rapportert for en homozygot gck-mutasjon som fører til permanent neonatal diabetes .den ukjente etiologien og relevansen av de dramatisk fallende insulinbehovene (FIR) hos vår pasient fra 0,83 – 0,28 enheter/kg/dag før 34 ukers svangerskap forårsaket stor bekymring blant teamet av obstetrikere og endokrinologer som ser etter henne. Spørsmålet om GRAN representerer en markør for placentainsuffisiens og derfor bør føre til obstetrisk inngrep som induksjon av arbeid, har gjentatte ganger blitt behandlet i ikke-MODY-litteraturen. EN studie fant AT GRAN på 15% økte risikoen for preeklampsi med mer enn 6 ganger, og babyer av berørte kvinner var mer sannsynlig å bli levert tidlig ved akutt keisersnitt og innlagt TIL NICU. Det var imidlertid ingen forskjell i nivåene av hormoner som medierer insulinresistens som er i tråd med de fleste studier publisert til dags dato. Dette ser ikke ut til å støtte den historiske teorien om GRAN som et tegn på placentainsuffisiens. De fleste studier om emnet fant IKKE GRAN for å forårsake noe negativt neonatal utfall . Alle disse studiene var imidlertid retrospektive og besto bortsett fra små pasientnumre. Basert på de ovennevnte funnene er den nåværende kliniske anbefalingen for alle kvinner som manifesterer FIR 15% for økt overvåkning og undersøkelse for uønskede obstetriske utfall; men dets tilstedeværelse indikerer ikke nødvendigvis akutt, umiddelbar levering . Dette var den eneste prospektive multisenterstudien som inkluderte 158 kvinner og dermed tilstrekkelig drevet. Et tilfelle av en stor reduksjon i insulinbehovet (over 50%) i de siste ukene av to svangerskap hos en kvinne med type 1 diabetes mellitus er rapportert. Den første graviditeten var ellers begivenhetsløs og levert spontant ved 39 uker; graviditeten ble komplisert av preeklampsi som krevde induksjon av arbeidskraft ved 37 uker . Imidlertid er ingen av ovennevnte litteratur relatert TIL MODY-berørte graviditeter. I dette tilfellet, som den første rapporten, er det fortsatt usikkert om det fallende insulinbehovet var et produkt av selve graviditeten, og mulig underliggende placentadysfunksjon, eller om det var en ekstra HNF1-alfa-påvirkning, via placentahormoner / graviditet som direkte påvirker betacellefunksjonen.

4. Konklusjon

den optimale omsorg for gravide pasienter med MODY mutasjoner er tverrfaglig og bør involvere fødselsleger, endokrinologer, genetikere, og barneleger. I en konstellasjon der begge foreldrene påvirkes av FORSKJELLIGE MODY-mutasjoner, med ikke-invasiv prenatal testing som dekker flere og flere genetiske forhold, vil det forhåpentligvis være mulig å avgjøre prenatalt om og i hvilken grad fosteret påvirkes av foreldrenes mutasjon og dermed gi optimal rådgivning og graviditetspleie. Betydningen av fallende insulinbehov i svangerskapet er et diskutert emne i litteraturen, og dens betydning er ikke helt klar til dags dato. Videre, på grunn av den lille forekomsten AV MODY mutasjoner i befolkningen, er det ikke klart om tilgjengelige data for GDM og type i og II diabetes lett kan ekstrapoleres TIL MODY pasienter.

Datatilgjengelighet

Ingen data ble brukt til å støtte denne studien.

Samtykke

familien har gitt skriftlig samtykke til publisering av denne saksrapporten.

Interessekonflikter

forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikter angående publisering av dette papiret.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.