Posted on Leave a comment

behandeling van ernstige, Recalcitrant, ernstige afteuze Stomatitis met Adalimumab

recidiverende afteuze stomatitis (RAS) is een veel voorkomende ziekte van het mondslijmvlies, die ongeveer 1 op de 5 personen treft tijdens hun leven.1 klinisch manifesteren deze letsels zich als pijnlijke erythemateuze erosies of ulceraties typisch op niet-gekeratiniseerde mucosa. RAS laesies worden ingedeeld in 3 groepen, gebaseerd op grootte. Kleine terugkerende afteuze zweren, de meest voorkomende variëteit, zijn pijnlijke zweren minder dan 1.0 cm in diameter die voorkomen op niet-gekeratiniseerde mucosa. De tweede klasse, grote recidiverende afteuze ulcera, zijn vergelijkbaar in klinisch uiterlijk, maar zijn groter (>1,0 cm), pijnlijker, langer aanhoudend en genezen met littekenvorming. De derde groep is herpetiform RAS. Deze pijnlijke zweren cluster vaak op de onderlip, genezen zonder littekens, komen vaker voor bij vrouwen, en hebben een later begin van presentatie. De etiologie van RAS is slecht begrepen en lijkt multifactorieel te zijn. Predisponerende factoren zoals erfelijkheid, 2 trauma’s,3 emotionele stress,4 reactivering van latent virus,5 overgevoeligheid voor bepaalde voedingsmiddelen, 6 en immunoglobuline A (IgA) deficientie7 kunnen bijdragen aan de pathogenese van individuele gevallen. RAS is typisch een geïsoleerde bevinding, maar kan optreden als een manifestatie van een systemische ziekte. Verwante ziekten omvatten syndroom Behçet; syndroom Reiter; vitaminetekort; inflammatoire darmziekte; mond-en genitale ulcera met ontstoken kraakbeen (MAGIC) syndroom; periodieke koorts, afteuze stomatitis, faryngitis, en adenitis (PFAPA) syndroom; Sweet syndroom; en cyclische neutropenie.Hoewel de immunopathogenese van RAS onbekend is, wijzen de meeste aanwijzingen erop dat RAS een T-celgemedieerde aandoening is die resulteert in de secretie van cytokines die een cytotoxisch effect hebben op orale mucosacellen. Er blijkt een afwijking van de cytokine-expressie te zijn bij patiënten met RAS, waarbij tumornecrosefactor α (TNF-α) een van de overexpressieve cytokines is. Borra et al9 gebruikten complementaire DNA-microarray-analyse om een helpertcel subtype 1–overheersend immuunresponsprofiel in aphthous ulcer specimens te demonstreren die met controle mondeling mucosa worden vergeleken. Buno et al10 onderzochten het patroon van cytokine messenger RNA expressie in lesional en normale mucosa van patiënten met RAS, en rapporteerden hogere concentraties van de boodschapper RNAs van de helper T-cel subtype 1 pro-inflammatoire cytokines interleukine 2, interferon γ en TNF-α in lesional biopsie monsters van patiënten met RAS in vergelijking met mucosa van gezonde controles. Natah et al11 meldden dat TNF-α–bevattende cellen in orale RAS-monsters talrijker waren dan in orale mucosa van de controlegroep. Ten slotte toonden Taylor et al12 een verbeterde afgifte van TNF-α door perifere bloedmonocyten aan bij patiënten met RAS.

Case Report
Een 18-jarige man werd doorverwezen naar onze kliniek met een 7-jarige geschiedenis van ernstige orale ulceraties. De laesies waren zeer pijnlijk, waren aanwezig op een in wezen continue basis, en genezen met littekens. De ulceraties verstoorden Eten, drinken en praten. Er werd geen verband met trauma of voedselinname opgemerkt. De resultaten van een overzicht van de symptomen waren verder negatief. In het bijzonder had de patiënt geen gastro-intestinale symptomen, koorts of rillingen, oculaire symptomen, genitale ulceraties of risicofactoren voor humaan immunodeficiëntievirus. In de mond was geen amalgaam of acryl aanwezig. De resultaten van een lichamelijk onderzoek onthulden zweren 1-tot 2-cm in diameter met fibrineuze basen en erythemateuze grenzen waarbij de buccale en labiale mucosa (figuur, A), tong, zachte gehemelte, en retropharynx. Resultaten van een orale biopsie toonden een mucosale ulceratie met niet-specifieke ontsteking. Testresultaten die het volledige bloedbeeld meten; serumvitaminen B1, B2, B6 en B12; serumfolaat-en ijzerspiegels; en serumantinucleaire antilichamen lagen binnen het referentiebereik. De diagnostische evaluatie omvatte ook een normale colonoscopie en oesofagogastroduodenoscopie, met normale willekeurige mucosale biopsie resultaten en een normale fundoscopische evaluatie. De eerdere behandelingen van de patiënt omvatten high-potency topische steroïden, topische tacrolimuszalf, chloorhexidine spoelingen, topische tetracycline, topische lidocaïne, orale colchicine (0.6 mg tweemaal daags), oraal dapson (125 mg/d), oraal azathioprine (250 mg/d), oraal sulfasalazine en oraal prednison variërend in doses van 10 tot 60 mg. Alleen orale prednison was effectief geweest, en de dosis die nodig was om de symptomen voldoende te verlichten om een adequate orale inname en spraak mogelijk te maken, was gemiddeld 40 mg/dag gedurende de voorgaande 3 jaar, zonder perioden van prednison gedurende die tijd. Ondanks deze dosis prednison, een onbedoeld gewichtsverlies van 40 lb opgetreden secundair aan verminderde orale inname. Op basis van de in vitro gegevens waaruit blijkt dat TNF-α in RAS gereguleerd is en een eerder casusrapport waarin het gebruik van etanercept voor RAS beschreven wordt,hebben we besloten een therapeutisch onderzoek uit te voeren met adalimumab, een monoklonaal, volledig humaan anti-TNF–α antilichaam, in een dosering van 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken geïnjecteerd. Twee weken na de eerste subcutane injectie toonde onze patiënt een klinische verbetering van 90% van ulceraties (figuur, B). In de daaropvolgende weken waren alle resterende ulceraties volledig genezen. Na 4 maanden had onze patiënt geen herhaling van ulceraties en zijn behandeling met orale prednison werd voor het eerst in 3 jaar stopgezet. Ons plan is om tweewekelijkse injecties voor een periode van 6 maanden voort te zetten, en als er geen herhaling van ulceratie tijdens deze tijd, zal het interval tussen subcutane injecties worden verlengd totdat de minimaal vereiste frequentie van injecties is bereikt.

Comment Adalimumab is een recombinant, volledig gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam dat specifiek bindt aan TNF-α, waardoor binding van het cytokine aan de P55-en p75-receptoren wordt voorkomen en daardoor de activiteit van het cytokine wordt geneutraliseerd.14 Het wordt goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor gebruik in de behandeling van matige tot ernstige reumatoïde artritis bij volwassenen die een ontoereikende reactie op ziekte-modifying antirheumatic drugs hebben gehad. De aanbevolen dosering bij deze patiënten is 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken geïnjecteerd. Anti-TNF-α therapieën hebben succes aangetoond bij de behandeling van RAS. In een open klinische studie is aangetoond dat Pentoxifylline het aantal terugkerende afteuze ulcera vermindert.Van Thalidomide is gemeld dat het tot 50% remissie bereikt bij patiënten met recidiverende afteuze ulcera in één crossover-studie versus placebo.Recente meldingen hebben een succesvolle behandeling van RAS met TNF-α monoklonale antilichaamblokkerende middelen aangetoond. Robinson en Guitart13 meldden een 50-jarige vrouw met gedeeltelijke verbetering van chronisch RAS na tweewekelijkse subcutane injecties met etanercept, een dimerisch fusie-eiwit dat het extracellulaire gedeelte van de humane TNF-receptor (p75) combineert gekoppeld aan het Fc-gedeelte van IgG. Kaufman et al17 rapporteerden een dramatische verbetering van RAS bij patiënten met de ziekte van Crohn met een enkelvoudige intraveneuze infusie van 5 mg/kg infliximab, een chimerisch TNF-α monoklonaal IgG1-antilichaam bestaande uit de muis-TNF-α-receptor gekoppeld aan het Fc-gedeelte van IgG. Voor zover wij weten is dit het eerste rapport dat de werkzaamheid van adalimumab voor de behandeling van RAS aantoont. Er zijn verschillende voordelen aan het gebruik van dit middel. Ten eerste bindt het zich met een grotere affiniteit aan TNF-α dan etanercept,wat zorgt voor een vollediger verstopping van TNF-α. Ten tweede wordt het subcutaan gedoseerd, waardoor het gemakkelijker is voor patiënten dan infliximab, dat een intraveneuze infusie vereist. Tot slot is het een volledig gehumaniseerd product, dus de kans op het neutraliseren van antilichaamontwikkeling is laag. Samengevat, we presenteren een patiënt met ernstige, slopende ernstige RAS die recalcitrant was voor meerdere standaard therapieën. De laesies van de patiënt reageerden dramatisch op subcutane adalimumab injecties. Wij geloven dat dit middel een significant potentieel heeft als een nieuwe therapie voor ernstige gevallen van RAS.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.