Posted on Leave a comment

zwangerschap gecompliceerd door maternale MODY 3-en paternale MODY 2-Diabetes en daaropvolgende snel dalende insulinebehoefte

Abstract

Achtergrond. ‘Maturity-Onset Diabetes of the Young’ (MODY) of monogene diabetes is verantwoordelijk voor ongeveer 1-2% van de diabetes en wordt vaak verkeerd gediagnosticeerd als type 1 of type 2 diabetes. Hier melden we een geval van een 19-jarige zwangere vrouw met een MODY 3 diabetes die een kind verwacht van een vader met MODY 2 diabetes. Mogelijke overerving scenario ’s worden beschreven en de implicaties van deze scenario’ s op de zwangerschap en baby worden besproken. Bovendien werd de zwangerschap gecompliceerd door een drastische daling van de insulinebehoefte bij de moeder in het trimester, evenals vroegtijdige bevalling en bevalling bij 33+4 weken zwangerschap.

1.

monogene vormen van diabetes worden verondersteld verantwoordelijk te zijn voor ongeveer 2% van alle diabetesgevallen gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 45 jaar . Ongeveer 80% van de gevallen wordt verkeerd gediagnosticeerd als type 1-of type 2-diabetes, als gevolg van een gebrek aan bewustzijn van artsen en/of toegang tot genetische tests . Aanwijzingen voor de diagnose van monogene vormen van diabetes zijn het ontbreken van typische kenmerken van type 1 diabetes (geen auto-antilichamen, lage of geen insulinebehoefte vijf jaar na de diagnose, persistentie van gestimuleerde C-peptide van 4200pmol/L, en afwezigheid van diabetische ketoacidose), of type 2 diabetes (gebrek aan obesitas, hypertensie en dyslipidemie), in de aanwezigheid van een sterke familiegeschiedenis . Er zijn ten minste 13 subtypes van Maturity-Onset Diabetes van de jonge (MODY) bekend tot op heden. Zij worden gewoonlijk gekenmerkt door een vroeg begin, autosomal dominante wijze van overerving, en een primair defect in alvleesklier β-celfunctie , waarvan de gemeenschappelijkste in Tabel 2 worden geschetst. Het maken van een specifieke diagnose van MODY kan belangrijke implicaties hebben op de behandeling van patiënten, prognose, en genetische counseling. Er zijn ook implicaties voor het beheer van de zwangerschap in getroffen vrouwen. Afhankelijk van het MODY subtype kunnen zich verschillende complicaties voordoen en kunnen verschillende therapieën en monitoringopties van toepassing zijn .

Hier presenteren we de zeldzame, en voorheen niet beschreven, omstandigheid van een zwangerschap waarbij beide niet-verwante ouders elk werden beïnvloed door een verschillende autosomaal dominante vorm van MODY. De uitkomst en mogelijke klinische implicaties voor zowel de zwangerschap als het kind worden besproken.

2. Casus Report

Miss s, een 19-jarige vrouw, gepresenteerd aan de prenatale kliniek op 19 weken zwangerschap voor een eerste consult vanwege een reeds bestaande hepatocyte nuclear factor α (HNF-1α) mutatie die MODY 3 diabetes veroorzaakt. De patiënt was goed bekend bij de pediatrische endocrinologie en diabetesdiensten sinds de leeftijd van 11 jaar toen haar aandoening voor het eerst duidelijk werd door recidiverende mucosale candidiasis en lichte postprandiale hyperglykemie. Als gevolg van een sterke familiegeschiedenis van diabetes (figuur 1) en negatieve tests voor type I diabetes, werd een hnf1a genmutatie vermoed en vervolgens bevestigd op moleculair genetisch onderzoek. Interessant is dat ze naast een bekende pathogene mutatie ook een tweede missense variant in HNF1a had met een onzekere klinische significantie (Tabel 1). De patiënt werd aanvankelijk succesvol behandeld met het sulfonylureumderivaat (SU) gliclazide, dat recenter werd overgezet op insuline vanwege toenemende hyperglykemie.

Vaderlijke mutatie Een kopie van de variant c.698G>A (blz.Cys233Tyr) in exon 7 van de GCK-gen (Refseq toetreding aantal NM_000162)
Moederlijke mutatie Frameshift mutatie c.864delGinsCC, of c.864G>C and c.872dupC, (p.Gly292ArgfsX25) in exon 4 of the HNF1α gene (Refseq accession number NM_000545)
Fetal mutation c. (p.1
Table 1

Gene and MODY subtype in the mother Gene Function + Phenotype Prognosis Associated pregnancy implication
HNF1-alpha gene
(MODY 3)
Regulates insulin gene transcription
Reduced insulin secretion/diabetes and marked sensitivity to sulfonylurea
Progressieve
Kan insuline
Kan de ontwikkeling van secundaire complicaties
Niet geassocieerd met een verhoogd geboortegewicht
Glucokinase (GCK) gen
(MODY 2)
Katalyseert de omzetting van glucose tot glucose-6-fosfaat
Verminderde glucose-sensing door de beta-cellen – Milde diabetes
over het Algemeen niet of langzaam progressieve
Complicaties zeldzaam
Onaangetast foetus—Bovenmatige groei van de foetus als er geen GCK mutatie
Aangedane foetus—moederlijke hyperglykemie zal worden gevoeld als normaal en resulteren in een normale groei
HNF4-alpha gen
(MODY 1)
Nucleaire transcriptiefactor die reguleert lever-en pancreas-beta cel-gen expressie
Verminderde secretie van insuline/diabetes en gemarkeerd gevoeligheid voor sulfonylurea
Progressieve
Kan insuline
Kan de ontwikkeling van secundaire complicaties
Geassocieerd met een verhoogd geboortegewicht (50% van de baby ‘ s), kan leiden tot neonatale hyperinsulinaemic hypoglykemie
HNF1-beta-gen
(MODY 5)
Regelt HNF4á gen transcriptie
Insuline resistentie + breed klinisch spectrum
+/- Urogenitale/alvleesklier afwijkingen
+/- Exocriene pancreasinsufficiëntie
+/- vertraging in de ontwikkeling/leermoeilijkheden
progressief bètacelfalen bij aanvang van diabetes rond de puberteit
insulineresistentie zonder obesitas
insulineafhankelijkheid
bij aangetaste moeder-mogelijke zwangerschapscomplicaties geassocieerd met genitale en uteriene misvormingen, zoals recidiverende miskramen of vroeggeboorte
bij aangetaste foetus—urogenitale misvormingen kunnen zichtbaar zijn op prenatale echografie
tabel 2 aangepast van .
Table 2
MODY subtypes and pregnancy implications (4 most common subtypes in descending order of frequency).

Figure 1
Family tree paternal Glucokinase mutation .

de vader van de foetus is een 21-jarige man, ook bekend bij endocrinologie-en diabetesteams vanaf de leeftijd van 9 jaar, als gevolg van aanhoudende lichte hyperglykemie en een zeer significante familiegeschiedenis van diabetes (Figuur 2). Genetische tests voor een Glucokinase (GCK) – mutatie werden uitgevoerd en bevestigden de aanwezigheid van MODY 2-diabetes (Tabel 1). Na de diagnose bleef, zoals verwacht, de vader asymptomatisch en had geen verdere behandeling nodig.

Figuur 2
stamboom maternale HNF1-α mutatie .prenataal, gezien het autosomaal dominante overervingspatroon van MODY, werden de overervingsmogelijkheden als volgt berekend: 25% kans om gezond te zijn zonder enige vorm van MODY, 25% kans om alleen MODY 2 te hebben, 25% kans om enige MODY 3 te hebben en 25% kans op samengestelde heterozygote mutaties voor zowel MODY 2 als MODY 3. Vanuit een zwangerschapsperspectief werd een plan gemaakt voor tweewekelijkse groeiscans vanaf 24 weken zwangerschap en om de patiënt tweewekelijks te bekijken in een gecombineerde verloskundige-en diabeteskliniek. Zwangerschap doelen worden geïndividualiseerd in deze kliniek, maar in het algemeen streven naar nuchtere glucose <5mmol/L; 2 uur postprandiaal <6.7 mmol/L. Ze was geslaagd met insuline glargine (Lantus®) dagelijks en insuline aspart (Novorapid®) bij de maaltijden, en de behoefte aan insuline voorzichtig toegenomen in de zwangerschap, van ongeveer 0,75 eenheden/kg/dag voor het begin van de zwangerschap tot 0.83 eenheden / kg dag na 28 weken.

ondanks deze relatief kleine toename in dosering daalde haar HbA1c van een waarde vóór de zwangerschap van 68 mmol/mol (8,4%) tot 45 mmol/mol na 18 weken en 35 mmol/mol na 28 weken. Vanaf 28 weken werden de doses verder verlaagd, totdat ze bij een zwangerschapsduur van 33+3 weken aan de spoedeisende hulp werd voorgelegd voor frequente hypoglykemie. Ze werd opgenomen op de prenatale afdeling en haar insuline werd geleidelijk verminderd van een geschatte totale dagelijkse insulinedosis 0.65 eenheden/kg / dag tot glargine 4 eenheden en 1 eenheid aspart per 18 g koolhydraten bij de maaltijd (totale dagelijkse dosis ongeveer 0,28 eenheden/kg/dag). Gezien de significante daling van de insulinebehoefte werd er bezorgdheid geuit dat dit het gevolg zou kunnen zijn van een falende fetoplacentale eenheid. Tegen dit, ontwikkelde de patiënt nooit hypertensie, en laboratoriumonderzoek voor pre-eclampsie werd meerdere malen uitgevoerd en was altijd binnen normale grenzen.foetale groei tot deze presentatie was gemeten door middel van tweewekelijkse echografie en was op de centiel van de Australasian Society of Ultrasound in Medicine (ASUM) groeikaarten. Gezien de onbekende betekenis van de dalende insulinebehoefte werd een tweewekelijkse controle van het welzijn van de foetus via Dopplermetingen gestart, die te allen tijde bevredigend was. De patiënt kreeg 2 doses intramusculair 11,4 mg Betamethason voor longrijping. Bij 34 + 3 weken zwangerschap ging de patiënt in spontane weeën en beviel een gezonde baby meisje via een tang, gewicht 2,22 kg, APGARs 7, 9, en 10 (op 1, 5, en 10 min, respectievelijk). Histologisch onderzoek van de placenta werd niet uitgevoerd. Als gevolg van premature, werd de baby opgenomen in de neonatale intensive care unit en werd naar huis ontslagen op 36+1 weken van het leven. Postnatale genetische tests bij de baby toonden een heterozygote mutatie aan voor de maternale familiale waarschijnlijk niet-pathogene hnf1a-genvariant (Tabel 1), die in de literatuur met twee functionele studies is gemeld en waarvan de klinische significantie onzeker is . Belangrijk is dat beide ouderlijke bekende pathogene mutaties afwezig waren.

3. Discussie

dit geval geeft de niet eerder gemelde kans dat een kind samengestelde heterozygote monogene diabetesmutaties erft van niet-verwante ouders die door twee verschillende vormen van MODY zijn aangetast. Dit is informatief en illustreert een aantal mogelijke resultaten. Gezien het feit dat beide ouders dragers van heterozygote mutaties zijn, was de kans dat de foetus de maternale pathogene hnf1a-mutatie erfde 25%. In de meeste gevallen kan een door MODY 3 aangetaste moeder tijdens de zwangerschap veilig worden behandeld met een lage dosis sulfonylureumderivaat, zoals hierboven beschreven; het werkingsmechanisme is elders beschreven . Helaas bereikte de patiënt in ons geval onvoldoende glykemische controle met sulfonylureumderivaten. Het blijft onduidelijk waarom dit het geval is; een mogelijkheid zou kunnen zijn de invloed van de mutatie van de moeder (Tabel 1), beschouwd als niet-pathologisch. In het geval dat moeder en foetus worden beïnvloed door MODY 3 zou er geen extra implicaties voor de foetus tijdens de zwangerschap anders dan die geassocieerd met diabetes in het algemeen. In tegenstelling tot hnf4a (MODY 1) worden mutaties, hnf1a mutaties niet geassocieerd met een verhoogd geboortegewicht .

de kans dat de foetus de ouderlijke GCK-mutatie erfde was even groot als 25%. Patiënten met een defect in één kopie van hun GCK-gen (MODY 2) hebben een nuchtere hyperglykemie die aanwezig kan zijn vanaf de geboorte en met de leeftijd zeer weinig verslechtering kan vertonen . De diagnose wordt vaak incidenteel gesteld, bijvoorbeeld tijdens routinematige zwangerschapsdiabetes screening . In een zwangerschap waarbij de moeder wordt beïnvloed door MODY 2 zal de foetus in 50% van de gevallen de GCK–mutatie niet erven en zal hij op maternale hyperglykemie reageren door overmatige insulineproductie en daardoor overmatige groei (met ongeveer 550-700g) . Als de foetus ook de GCK afwijking erft, zal het de maternale hyperglykemie normaal voelen, normale hoeveelheden insuline produceren en een normale groei hebben . Een geval van een moeder met MODY 3 die een foetus met MODY 2 draagt is niet beschreven in de literatuur en daarom zijn de implicaties hiervan onbekend. Echter, extrapoleren van het scenario waar moeder en foetus beide worden beïnvloed door MODY 2, een foetus met MODY 2 naar een moeder met MODY 3 zou in staat zijn om maternale hyperglykemie beter dan een foetus zonder MODY verdragen.

de kans dat de foetus een Mody 2-en MODY 3-samengestelde mutatie erft, was even groot als 25%. Deze constellatie is niet eerder beschreven in de literatuur en daarom zijn de implicaties ervan in de zwangerschap en voor de foetus niet goed beschreven, maar zou waarschijnlijk resulteren in klassieke MODY 3 uiteindelijk met de extra complicatie van een veranderd glucosesetpunt—hiermee moet rekening worden gehouden bij het instellen van realistische glykemische doelen. Meer gewoonlijk, of zelden, treedt de klinisch ernstigere situatie van het erven van homozygote mutaties uit een bloedverwantschap op. Deze latere situatie is eerder gemeld voor een homozygote GCK-mutatie die leidt tot permanente neonatale diabetes .

de onbekende etiologie en relevantie van de dramatisch dalende insulinebehoefte (FIR) bij onze patiënt van 0,83 – 0,28 eenheden/kg/dag vóór 34 weken zwangerschap veroorzaakte grote bezorgdheid bij het team van Verloskundigen en endocrinologen die voor haar zorgden. De vraag of spar een marker van placenta-insufficiëntie is en dus moet leiden tot obstetrische interventie zoals inductie van Arbeid is herhaaldelijk behandeld in de niet-modieuze literatuur. Een studie vond dat spar van 15% verhoogde het risico van pre-eclampsie door meer dan 6-voudig en de baby ‘ s van getroffen vrouwen waren meer kans om vroeg worden geleverd door nood keizersnede en toegelaten tot de NICU. Er was echter geen verschil in de niveaus van hormonen die de insulineresistentie beïnvloeden, wat in overeenstemming is met de meeste tot nu toe gepubliceerde studies. Dit schijnt niet de historische theorie van spar te steunen die een teken van placentaontoereikendheid zijn. In de meeste studies over het onderwerp bleek dat SPAR geen nadelige neonatale uitkomst veroorzaakte . Al deze onderzoeken waren echter retrospectief en omvatten behalve kleine aantallen patiënten. Op basis van bovenstaande bevindingen is de huidige klinische aanbeveling voor alle vrouwen die FIR 15% vertonen, gericht op intensiever toezicht en onderzoek naar ongunstige obstetrische resultaten; de aanwezigheid ervan wijst echter niet noodzakelijk op een dringende, onmiddellijke bevalling . Dit was de enige prospectieve multicentrische studie met 158 vrouwen en dus voldoende powered. Een geval van een grote daling van de insulinebehoefte (meer dan 50%) in de laatste paar weken van een zwangerschap is gemeld bij een vrouw met type 1 diabetes mellitus. De eerste zwangerschap was normaal gesproken rustig en werd spontaan geboren na 39 weken; de zwangerschap werd gecompliceerd door pre-eclampsie, die inductie van de bevalling na 37 weken vereiste . Echter, geen van de bovenstaande literatuur heeft betrekking op MODY getroffen zwangerschappen. In dit geval, als het eerste rapport, blijft het onzeker of de dalende insulinebehoefte een product was van de zwangerschap zelf, en mogelijk onderliggende placentale disfunctie, of dat er een extra HNF1-Alfa-effect was, via placentahormonen/zwangerschap die direct van invloed waren op de bètacelfunctie.

4. Conclusie

De optimale zorg voor zwangere patiënten met MODY mutaties is multidisciplinair en moet betrekking hebben op verloskundigen, endocrinologen, genetici en kinderartsen. In een constellatie waar beide ouders worden beïnvloed door verschillende MODY mutaties, met niet-invasieve prenatale testen die meer en meer genetische aandoeningen omvatten, zal het hopelijk mogelijk zijn prenataal vast te stellen of en in welke mate de foetus wordt beïnvloed door de mutatie van de ouders en zo optimale begeleiding en zwangerschapszorg te bieden. De Betekenis van de dalende insulinebehoefte tijdens de zwangerschap wordt in de literatuur besproken en de betekenis ervan is tot op heden niet helemaal duidelijk. Bovendien is het vanwege de geringe prevalentie van MODY-mutaties in de populatie niet duidelijk of de beschikbare gegevens voor GDM en diabetes type I en II gemakkelijk kunnen worden geëxtrapoleerd naar MODY-patiënten.

beschikbaarheid van gegevens

Er werden geen gegevens gebruikt om dit onderzoek te ondersteunen.

toestemming

de familie heeft schriftelijke toestemming gegeven voor de publicatie van dit verslag.

belangenconflicten

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.