Opublikowano Dodaj komentarz

Singulair Paediatric 4 mg Granules

Pharmacotherapeutic group: Leukotriene receptor antagonist

ATC-code: R03D C03

Mechanism of action

The cysteinyl leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4) are potent inflammatory eicosanoids released from various cells including mast cells and eosinophils. Te ważne mediatory pro-astmatyczne wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (cyslt) znajdującymi się w drogach oddechowych człowieka i powodują czynności dróg oddechowych, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, przepuszczalność naczyń i rekrutację eozynofilów.

działanie farmakodynamiczne

Montelukast jest substancją czynną po podaniu doustnym, która wiąże się z wysokim powinowactwem i selektywnością z receptorem CysLT1. W badaniach klinicznych montelukast hamuje skurcz oskrzeli spowodowany wziewnym LTD4 w dawkach już 5 mg. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzela wywołane przez β-agonistę było addycyjne do działania wywołanego przez montelukast. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli z powodu prowokacji antygenem. Montelukast, w porównaniu z placebo, zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u dorosłych i dzieci. W osobnym badaniu leczenie montelukastem istotnie zmniejszało stężenie eozynofilów w drogach oddechowych (mierzone w plwocinie). U dorosłych i dzieci w wieku od 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej, poprawiając kliniczną kontrolę astmy.

skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

w badaniach z udziałem dorosłych, montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazywał znaczącą poprawę porannej wartości FEV1 (Zmiana o 10, 4% w porównaniu z zmianą o 2, 7% w stosunku do wartości wyjściowych), maksymalnego przepływu wydechowego AM (peak expiratory flow rate, PEFR) (Zmiana o 24, 5 L/min w porównaniu z zmianą o 3, 3 L/min w stosunku do wartości wyjściowych) oraz znaczące zmniejszenie całkowitego stosowania β-agonistów (Zmiana o -26, 1% w porównaniu z zmianą o -4, 6% w stosunku do wartości wyjściowych). Poprawa wyników w zakresie objawów astmy zgłaszanych przez pacjentów w ciągu dnia i w nocy była znacznie lepsza niż w przypadku placebo.

badania u dorosłych wykazały zdolność montelukastu do zwiększenia klinicznego działania kortykosteroidu wziewnego (% zmiany w stosunku do wartości wyjściowych dla beklometazonu podawanego wziewnie w skojarzeniu z montelukastem w porównaniu z beklometazonem, odpowiednio dla FEV1: 5,43% w porównaniu z 1,04%; stosowanie β-agonistów: -8,70% w porównaniu z 2,64%). W porównaniu z beklometazonem podawanym wziewnie (200 µg dwa razy na dobę z urządzeniem spacer), montelukast wykazywał szybszą odpowiedź początkową, chociaż w badaniu trwającym 12 tygodni beklometazon wykazywał większy średni efekt leczenia (zmiana % w stosunku do wartości wyjściowych dla montelukastu w porównaniu z beklometazonem, odpowiednio dla FEV1: 7,49% w porównaniu z 13,3%; stosowanie β-agonistów: -28,28% w porównaniu z -43,89%). Jednakże, w porównaniu z beklometazonem, wysoki odsetek pacjentów leczonych montelukastem uzyskiwał podobną odpowiedź kliniczną (np. U 50% pacjentów leczonych beklometazonem uzyskano poprawę FEV1 o około 11% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowych, podczas gdy u około 42% pacjentów leczonych montelukastem uzyskano taką samą odpowiedź).

w 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, znacząco poprawił czynność układu oddechowego (FEV1 8,71% vs 4,16% zmiana w stosunku do wartości wyjściowych; AM PEFR 27,9 l/min vs 17,8 L/min zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) i zmniejszył „w razie potrzeby” stosowanie β-agonistów (-11,7% vs +8,2% zmiana w stosunku do wartości wyjściowych).

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z łagodną przewlekłą astmą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu pod względem zwiększenia odsetka dni bez leczenia astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), pierwszorzędowego punktu końcowego. Uśredniony w 12-miesięcznym okresie leczenia odsetek RFD astmy wzrósł z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast i z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w średnim wzroście odsetka RFD astmy była statystycznie istotna (-2, 8 przy 95% CI wynoszącym -4, 7; -0, 9), ale w granicach wcześniej zdefiniowanej granicy nie była klinicznie gorsza. Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły również kontrolę astmy na zmiennych drugorzędowych ocenianych w ciągu 12 miesięcy leczenia:

FEV1 zwiększyła się z 1,83 L do 2,09 L w grupie otrzymującej montelukast i z 1,85 L do 2,14 L w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica między grupami w średnim wzroście wartości LS FEV1 wynosiła -0,02 L, A 95% CI wynosi -0,06; 0,02. Średni wzrost wartości FEV1 w stosunku do wartości wyjściowych wyniósł 0, 6% w grupie leczonej montelukastem i 2, 7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica średnich wartości LS dla zmiany wartości FEV1 w stosunku do wartości wyjściowych była znacząca: -2, 2% przy 95% CI wynoszącym -3, 6; -0, 7.

odsetek dni stosowania β-agonistów zmniejszył się z 38, 0 do 15, 4 w grupie otrzymującej montelukast i z 38, 5 do 12, 8 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica między grupami w średniej wartości LS dla odsetka dni stosowania β-agonisty była istotna: 2,7 przy 95% CI 0,9, 4,5.

odsetek pacjentów z napadem astmy (napad astmy definiowany jako okres nasilenia astmy wymagający leczenia doustnymi steroidami, nieplanowanej wizyty w gabinecie lekarskim, wizyty na izbie przyjęć lub hospitalizacji) wynosił 32,2 w grupie otrzymującej montelukast i 25,6 w grupie otrzymującej flutykazon; współczynnik szans (95% CI) był znaczący: równy 1,38 (1,04; 1,84).

odsetek pacjentów stosujących kortykosteroidy ogólnie (głównie doustnie) w okresie badania wynosił 17, 8% w grupie otrzymującej montelukast i 10, 5% w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica między grupami w średniej wartości LS była znacząca: 7,3% przy 95% CI 2,9; 11,7.

w trwającym 12 tygodni, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę poprawiał parametry kontroli astmy w porównaniu z placebo, niezależnie od jednoczesnego leczenia kontrolnego (kortykosteroidy wziewne/nebulizowane lub kromoglikan sodu wziewny/nebulizowany). Sześćdziesiąt procent pacjentów nie otrzymywało żadnej innej terapii kontrolnej. Montelukast poprawiał objawy w ciągu dnia (w tym kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu i ograniczenie aktywności) oraz objawy w nocy w porównaniu z placebo. Montelukast zmniejszał również „w razie potrzeby” stosowanie β-agonistów i ratowanie kortykosteroidów w przypadku nasilenia astmy w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący montelukast mieli więcej dni bez astmy niż pacjenci otrzymujący placebo. Efekt leczenia uzyskano po pierwszej dawce.

W 12-miesięcznym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem dzieci w wieku od 2 do 5 lat z łagodną astmą i epizodycznymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę znacząco (P≤ 0, 001) zmniejszał roczną częstość epizodów zaostrzenia astmy (EE) w porównaniu z placebo (odpowiednio 1, 60 EE w porównaniu do 2, 34 EE). Procentowe zmniejszenie rocznego wskaźnika EE wynosiło 31,9%, przy 95% CI wynoszącym 16,9; 44,1.

w kontrolowanym placebo badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 5 lat, u których występowała astma przerywana, ale nie występowała astma przewlekła, leczenie montelukastem podawano przez okres 12 miesięcy, albo w schemacie 4 mg raz na dobę, albo w serii 12-dniowych kursów, z których każdy zaczynał się w momencie wystąpienia epizodu objawów przerywanych. Nie zaobserwowano istotnej różnicy między pacjentami leczonymi montelukastem w dawce 4 mg a placebo w liczbie epizodów astmy kończących się atakiem astmy, zdefiniowanym jako epizod astmy wymagający wykorzystania środków opieki zdrowotnej, takich jak nieplanowana wizyta w gabinecie lekarskim, izbie przyjęć lub szpitalu, lub leczenie doustnym, dożylnym lub domięśniowym kortykosteroidem.

skuteczność montelukastu jest potwierdzona u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat poprzez ekstrapolację na podstawie wykazanej skuteczności u pacjentów w wieku 2 lat i starszych z astmą i opiera się na podobnych danych farmakokinetycznych, jak również na założeniu, że przebieg choroby, Patofizjologia i działanie produktu leczniczego są zasadniczo podobne w tych populacjach.

znaczące zmniejszenie skurczu oskrzeli wywołanego wysiłkiem fizycznym (EBI) wykazano w 12-tygodniowym badaniu z udziałem dorosłych (maksymalny spadek FEV1 o 22,33% w przypadku montelukastu w porównaniu z 32,40% w przypadku placebo; czas do powrotu do wartości poniżej 5% wartości początkowej FEV1 44,22 min w porównaniu z 60,64 min). Efekt ten był stały przez cały 12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie EBI wykazano również w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalny spadek FEV1 18,27% w porównaniu do 26,11%; czas do powrotu do wartości FEV1 w granicach 5% w stosunku do wartości wyjściowych 17,76 min w porównaniu do 27,98 min). Efekt w obu badaniach wykazano pod koniec przerwy między dawkami podawanymi raz na dobę.

u pacjentów z astmą wrażliwą na aspirynę, otrzymujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 o 8,55% w porównaniu z -1,74% w stosunku do wartości wyjściowych i zmniejszenie całkowitego stosowania β-agonistów -27,78% w porównaniu z zmianą 2,09% w stosunku do wartości wyjściowych).

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.