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Botox: A Droga Que está a Tratar de Tudo

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Ilustração fotográfica: TEMPO

Durante uma recente sessão de terapia, um do Dr. Norman Rosenthal regulares disse que estava pensando em suicídio. Não foi a primeira vez que o paciente teve esse pensamento, e apesar de estar a tomar antidepressivos e estar sempre a par das suas consultas, Rosenthal, um psiquiatra licenciado com uma clínica privada em North Bethesda, Md. queria oferecer outra coisa ao paciente.”acho que devias comprar Botox”, disse o Rosenthal. “Devias marcar uma consulta a caminho de casa.foi um conselho peculiar vindo de um psiquiatra, mas não sem precedentes. Em 2014, Rosenthal, um professor clínico de Psiquiatria na Georgetown University School of Medicine, e Dr. Eric Finzi, um professor assistente de Psiquiatria na George Washington School of Medicine, publicou um estudo mostrando que quando as pessoas com depressão maior ficaram com Botox, eles relataram menos sintomas seis semanas depois do que as pessoas que tinham recebido injecções de placebo. “Estou sempre à procura de coisas que são incomuns e interessantes para a depressão”, diz Rosenthal, que é amplamente considerado um especialista na condição. “Achei o Botox útil, mas ainda não é convencional.”

também não é aprovado pelos EUA. Food and Drug Administration (FDA) for depression, not that stops doctors from prescribing it that way. Tal uso off-label de Botox, como o de qualquer medicamento aprovado pela FDA, é legal nos EUA, isso porque uma vez que um medicamento foi aprovado pela FDA para uma condição, médicos licenciados são legalmente autorizados a prescrevê-lo para qualquer problema médico que eles pensam que poderia beneficiar, independentemente de ter sido provado trabalhar para essa condição.por um tempo limitado, o tempo está dando a todos os leitores acesso especial às histórias somente para assinantes. Para acesso completo, encorajamos você a se tornar um assinante. Clicar.agora, graças, em grande parte, ao uso fora do rótulo, o Botox-o Suavizador de rugas que explodiu como um fenômeno cultural e triunfo médico–está sendo cada vez mais elaborado para problemas que vão muito além do cosmético. A depressão sofrida pelo paciente de Rosenthal é apenas um exemplo de uma lista que inclui tudo, desde transpiração excessiva e espasmos no pescoço a bexigas com fuga, ejaculação precoce, enxaquecas, mãos frias e até mesmo a perigosa condição cardíaca da fibrilhação auricular após a cirurgia cardíaca, entre outros. A gama de condições para as quais os médicos estão agora a usar Botox é vertiginosa, reflectindo as características únicas da droga, tanto quanto as estratégias únicas da indústria da droga para criar um blockbuster.Botox é uma neurotoxina derivada da bactéria Clostridium botulinum. Ingerido em alimentos contaminados, pode interferir com os principais músculos do corpo, causando paralisia e até mesmo morte. Mas quando injectado em pequenas doses em áreas específicas, pode bloquear sinais entre nervos e músculos, fazendo com que os músculos relaxem. É assim que suaviza as rugas: quando imobilizamos os músculos que rodeiam linhas finas, essas linhas são menos propensas a se mover–tornando-as menos perceptíveis. É também por isso que é aprovado pela FDA para tratar uma bexiga hiperativa: o Botox pode prevenir contrações musculares involuntárias que podem fazer com que as pessoas sintam que têm de urinar mesmo quando não têm.

em 2015, o Botox, produzido pelo fabricante farmacêutico Allergan, gerou receita global de $2,45 bilhões-mais da metade dos quais veio de usos terapêuticos ao invés de cosméticos. Essa receita noncosmética é provável que aumente nos próximos anos à medida que os médicos experimentam Botox para utilizações ainda mais fora do rótulo e à medida que o Alergano realiza estudos próprios.

“Na maioria dos casos, é o médicos na linha de frente que começar a usar Botox off-label, e, em seguida, vemos o tratamento de coisas que nunca esperava que a toxina para se trabalhar”, diz Min Dong, um pesquisador da Escola de Medicina de Harvard que estuda toxinas botulínicas em laboratório e não tem laços financeiros para a Allergan. “Eu me encontro com médicos que estão usando a toxina em todo lugar-para doenças que você nunca saberia sobre.”

o potencial da droga é enorme, mas não é sem riscos. A maioria dos especialistas com quem falei concordam que em pequenas doses, o Botox é seguro quando administrado por um profissional licenciado, mas nem todos concordam que sua segurança se estende a todos os seus novos usos fora do rótulo.nos últimos anos, várias acções judiciais de grande visibilidade foram intentadas contra o Alergano em que os queixosos alegaram que as utilizações off-label–para doenças incluindo sintomas de paralisia cerebral de uma criança, por exemplo, ou tremores nas mãos de um adulto-resultaram em efeitos colaterais deletérios duradouros. Ainda assim, a aceitação da droga em um número crescente de escritórios de médicos em todo o mundo, e seu crescimento de receita, não mostram sinais de abrandamento.é um arco notável para uma droga que há apenas alguns anos foi associada a festas de cocktail de Hollywood onde os convidados vieram para Bellinis e partiram com uma testa cheia de injecções de Botox. Destaca os avanços que podem ocorrer quando os médicos, buscando novas terapias para seus pacientes, exploram novos usos criativos para medicamentos aprovados–basicamente, experiências do mundo real que ocorrem em grande parte fora do alcance dos reguladores federais. Isto, por sua vez, levanta questões sobre os riscos de utilização de medicamentos de formas que não foram totalmente controladas. Mas está sempre a acontecer.

a droga percorreu um longo caminho desde que a sua capacidade de suavizar rugas faciais foi descoberta pela primeira vez, por acidente. Na década de 1970, o oftalmologista Dr. Alan B. Scott começou a estudar a toxina como terapia para pessoas com uma condição médica que os deixou vesgos. “Alguns destes pacientes que viriam brincavam e diziam,’ Oh, Doutor, eu vim para tirar as linhas.’E eu iria rir, mas eu realmente não estava sintonizado com o aspecto prático e valioso disso”, Scott disse à CBS em 2012. Scott nomeou a droga Oculinum e formou uma empresa com o mesmo nome em 1978. Em 1989 ele recebeu aprovação da FDA para o tratamento do estrabismo (o transtorno do olho cruzado) e espasmos das pálpebras anormais.dois anos depois, Allergan comprou Oculinum por US $9 milhões e mudou o nome da droga para Botox. Na época, a Allergan era principalmente uma empresa de cuidados oculares que vendia produtos como limpadores de lentes de contato e soluções de prescrição para olhos secos, trazendo cerca de US $500 milhões em vendas anuais. Allergan diz que viu o Botox como uma droga para uma população de nicho: estima-se que 4% das pessoas nos EUA tenham cruzado os olhos, para o qual a droga foi inicialmente aprovada, e o Allergan fez cerca de US $13 milhões em vendas da droga até o final de 1991.em 1998, David E. I. Pyott tornou-se CEO da Allergan. Ele estava entusiasmado com o potencial de redução de rugas do Botox, diz ele, e empurrou a empresa para realizar uma série de estudos sobre o assunto. Em 2002, o Botox obteve a aprovação da FDA para as chamadas linhas franzidas-rugas entre sobrancelhas–marcando a primeira vez que um medicamento farmacêutico recebeu luz verde para uma finalidade estritamente cosmética. Em 2001, no ano anterior à aprovação do Botox para rugas, ele gerou cerca de US $310 milhões em vendas. Em 2013, o ano em que foi aprovado para bexiga hiperativa, a Allergan relatou quase US $2 bilhões em receita de Botox.

em pouco mais de uma década, o número de Pessoas nos EUA recebendo injeções cosméticas de toxina botulínica tipo A–principalmente de Botox, mas também de outra marca chamada Disport, que comanda menos de 10% do mercado–explodiu. De 2000 a 2015, o uso das toxinas para rugas aumentou 759%. Tornou-se também um fenómeno cultural, gerando festas Botox, piadas de Simpsons, até cartões de felicitações. Em 2008, a personagem Samantha disse: “Eu não acredito no casamento. Agora o Botox, por outro lado, funciona sempre.”

mas hoje são os usos médicos da droga que são o grande Criador de dinheiro, em parte porque os médicos estão recebendo um melhor controle sobre como usá-lo. A toxina botulínica do tipo A é uma das sete neurotoxinas produzidas a partir de Clostridium botulinum. Contrair botulismo é uma má notícia: pode causar visão turva,dificuldade persistente de engolir e pior. Em um caso recente, cerca de 30 pessoas foram hospitalizadas em Ohio em 2015, depois de assistir a uma festa da Igreja. Uma pessoa morreu. O surto foi, em última análise, atribuído a uma salada de batata feita a partir de batatas enlatadas em casa inadequadamente que estavam abrigando a bactéria. Dado o seu nível de toxicidade, alguns países até exploraram o seu potencial uso como arma biológica.

com Botox, no entanto, a dose faz o veneno. Na medicina, é usado em quantidades tão pequenas que a maioria dos especialistas o consideram seguro. “É fascinante”, diz Dong, o Pesquisador de Harvard. “Estas são as substâncias mais tóxicas conhecidas pelo homem, e também são as toxinas mais úteis usadas na medicina agora.Botox actua imobilizando temporariamente a actividade muscular. Faz isso bloqueando a comunicação nervo-muscular, o que torna os músculos injetados incapazes de se contrair. A actividade muscular paralisante é a forma como o Botox consegue estabilizar um olhar tenso, eliminar um espasmo nas pálpebras ou parar de sinalizar nervos que estimulam o suor no sovaco de uma pessoa.

Botox também tem sido demonstrado para prevenir enxaquecas crônicas, mas lá, não é claro exatamente por que o Botox funciona. (Para os médicos, alcançar uma compreensão firme de como o Botox previne enxaquecas será complicado, uma vez que eles não sabem ao certo o que causa as dores de cabeça graves, em primeiro lugar.) “Houve vários ensaios clínicos para enxaquecas, e a maioria deles falhou”, diz O Dr. Mitchell Brin, vice-presidente sênior do desenvolvimento de drogas na Allergan e oficial científico chefe para Botox. “Demorou muito tempo para descobrir onde injectar e quanto.”Hoje em dia, as pessoas que recebem Botox para a prevenção da enxaqueca recebem 31 injecções em diferentes pontos da cabeça e do pescoço. Os efeitos do Botox podem durar cerca de três a seis meses, dependendo da condição.

O uso de Botox para enxaquecas foi, como muitas outras novas aplicações para a droga, uma espécie de feliz acidente. Um cirurgião plástico de Beverly Hills observou que as pessoas que receberam Botox para rugas estavam relatando menos dores de cabeça, abrindo o caminho para estudos sobre enxaquecas. Da mesma forma, os médicos na Europa ficaram intrigados quando notaram que seus pacientes que receberam Botox para espasmos faciais estavam suando menos do que o habitual.”é pura coincidência”, diz Brin.embora as pessoas associem frequentemente a descoberta farmacêutica a laboratórios industriais gigantes e a ensaios clínicos rigorosos e expansivos, a missão creep para o Botox–como muitas outras drogas que receberam aprovação do governo para um uso específico–tem sido impulsionada pelo uso fora do rótulo.no caso do Botox, os médicos que experimentam off-label dizem que o fazem porque procuram melhores opções de tratamento para os seus pacientes. “Nos meus 30 anos de prática médica, o Botox é um dos tratamentos mais impactantes que já tinha visto”, diz O Dr. Linda Brubaker, dean and chief diversity officer of the Loyola University Chicago Stritch School of Medicine, who independently studied Botox for overactive bladder before the FDA approved it for that condition in 2013.muitas das mulheres que ela viu em sua prática não queriam tomar drogas para o transtorno a longo prazo. Brubaker descobriu que cerca de 70% das mulheres que ela tratou com Botox relataram uma média de três vazamentos por dia, em comparação com a média de cinco vazamentos por dia no início do estudo. “É uma opção muito gratificante para eles”, diz ela.

é verdade que os usos de Botox sempre em expansão têm sido em grande parte orientados pelo médico. Mas os fabricantes de drogas também estão muitas vezes cientes dos usos off-label muito antes que esses usos sejam oficialmente reconhecidos pela FDA; é assim que o Botox acabou sendo aprovado para rugas, afinal de contas.alguns profissionais da indústria dizem que não é incomum, se ainda legalmente obscuro, que representantes de empresas de drogas e médicos compartilhem informações uns com os outros sobre as diferentes maneiras como um medicamento aprovado pode ser usado. Se um médico notar que, digamos, um tratamento para os olhos cruzados também “tira as linhas”, ele pode mencioná-lo ao representante de quem compra as drogas. Esse representante Pode partilhar isso com outro dos seus clientes, e assim por diante.

as empresas farmacêuticas dos EUA estão proibidas de comercializar um medicamento para fins não aprovados até que tenham apresentado provas à FDA da sua eficácia e obtido luz verde da agência. Se saltarem esse passo, estão a infringir a lei, e as penalidades podem ser íngremes.

em 2010, Allergan declarou–se culpado e concordou em pagar US $600 milhões para resolver alegações de que ele promoveu ilegalmente o Botox para condições–incluindo dores de cabeça, dor, espasticidade e paralisia cerebral juvenil-que na época não foram aprovados pela FDA. Em uma das queixas, os promotores disseram que o Alergano “ilegalmente, vigorosamente e sem qualquer pensamento sobre os possíveis efeitos negativos para a saúde a que sujeitou os pacientes, promoveu utilizações off-label de Botox.” americano. Department of Justice also argued that Allergan exploited on-label uses for cervical distonia-a disorder characterized by extreme neck–muscle contractions-to “grow off-label pain and headache sales.”Os promotores também argumentaram que o Allergan pagou aos médicos para fazer apresentações e treinamentos a outros médicos sobre os usos de Botox que na época eram off-label.como parte do acordo, Allergan concordou em declarar-se culpado de um delito criminal e pagar 375 milhões de dólares. A empresa reconheceu que a sua comercialização de Botox levou a utilizações fora do rótulo da droga. Allergan também concordou em pagar US $ 225 milhões para resolver acusações civis alegando que a comercialização de Botox tinha causado médicos a apresentar falsas alegações de reembolso, embora Allergan negou irregularidades. A empresa disse em um comunicado que o acordo era no melhor interesse de seus acionistas, porque evitou os custos de litígio e “nos permite concentrar o nosso tempo e recursos em … desenvolver novos tratamentos.”

Como com qualquer medicamento, a Allergan é legalmente obrigada a fazer conhecido Botox mais graves efeitos colaterais, e em 2009, o FDA necessário Botox para ter um preto-aviso de caixa–o mais forte tipo de etiqueta de aviso dado a qualquer droga, advertindo de que não havia evidências de que a droga tinha sido associada a efeitos secundários graves. Com o Botox, isto inclui efeitos que se propagam do local da injecção para outras partes do corpo, causando fraqueza muscular, visão dupla e pálpebras descaídas.

nos gabinetes dos médicos–onde os doentes normalmente não vêem a caixa os frascos são embalados e, portanto, podem não ter conhecimento do aviso da caixa negra-o ónus recai sobre os médicos para delinear os riscos potenciais com qualquer doente que opte por experimentar Botox para qualquer condição, aprovado ou não pela FDA.Ray Chester, um advogado em Austin que representou vários queixosos em processos contra a Allergan, diz que quase todos os casos que ele lidou envolveram o uso fora do rótulo da droga. Em 2014, um casal de Nova York argumentou que Botox, que eles escolheram tentar off-label para tratar os sintomas de paralisia cerebral de seu filho, causou complicações potencialmente fatais. A família recebeu 6.75 milhões de dólares de um júri. Allergan, que inicialmente planeava Recorrer, acabou por resolver o caso em privado com a família, e os Termos do Acordo foram mantidos confidenciais.embora o uso de drogas fora do rótulo torne muitos especialistas–incluindo alguns na FDA–desconfortáveis, a prática é de rigueur na medicina. É como os médicos aprenderam que Lyrica, que é aprovado para tratar a dor do nervo, pode tratar a ansiedade, e como eles aprenderam que a finasterida, um medicamento que trata alargada prostates, pode reduzir a calvície masculina.”um equilíbrio separado de riscos e benefícios é necessário para cada Uso Pretendido de um medicamento, mesmo depois de aprovado, para garantir os benefícios de usar o produto para tratar uma doença ou condição em particular superam os riscos”, diz a assessora de imprensa da FDA Sarah Peddicord.é por isso que, para qualquer utilização fora do rótulo que o Allergan queira comercializar junto dos médicos e do público-depressão, mãos frias, fibrilhação auricular em doentes de cirurgia cardíaca–a empresa deve realizar os seus próprios ensaios clínicos para mostrar a sua eficácia e segurança.

Allergan does not disclose its research-and-development budget for Botox specifically, but the company’s annual R&D budget is about $1,5 billion. “Esta droga não é feita em termos de suas diferentes aplicações”, diz a Brin da Allergan. “Ainda tem muitas oportunidades diferentes, emocionantes e significativas para os pacientes.”

os estudos usando Botox para depressão, como outras pesquisas sobre o potencial off-label do Botox, foram tão encorajadores que chamaram a atenção do Alergano. Na pesquisa de Rosenthal e Finzi, 74 pessoas com transtorno depressivo major foram aleatoriamente atribuídas para receber injeções de Botox ou um placebo. Seis semanas depois, 52% das pessoas que receberam Botox experimentaram uma queda nos sintomas relatados, em comparação com 15% das pessoas que receberam placebo. “Mais de 50% das pessoas que respondem é um número elevado”, diz Finzi. “Estas são pessoas que já tentaram outros tratamentos, e eles estão significativamente deprimidos.”

Now Allergan espera replicar os achados em maior escala, e a empresa está atualmente executando seu próprio ensaio clínico de Fase 2. Se seus resultados estão em linha com Rosenthal e Finzi’s, seria enorme, abrindo o caminho para Botox para obter aprovação oficial para a droga como um tratamento de depressão. Isso não mudaria nada para os médicos, é claro-eles já podem prescrevê-lo off–label, e alguns fazem, com grandes resultados-mas permitiria Allergan começar a comercializar Botox para depressão, uma mudança que poderia aumentar drasticamente a sua adoção e vendas.ainda assim, o uso de Botox para a depressão levanta uma questão que confunde alguns pesquisadores. Em alguns casos, como o Botox funciona é evidente: a toxina pode bloquear os sinais entre nervos e músculos, e é por isso que pode ajudar a acalmar uma bexiga hiperativa, digamos, ou um olho contorcido, ou os músculos faciais que fazem rugas mais aparentes. Em outros casos, no entanto (com enxaquecas, bem como com depressão), os cientistas são flummoxos. Eles podem ter notado que a droga funciona para uma determinada condição, mas eles nem sempre estão certos por que–em sciencespeak, eles não sabem qual é o mecanismo.com depressão, Rosenthal e Finzi pensam que pode se relacionar com o que é conhecido como a hipótese do feedback facial, Uma teoria decorrente da pesquisa de Charles Darwin e explorada pelo filósofo e psicólogo americano William James. A teoria afirma que as expressões faciais das pessoas podem influenciar o seu humor. Levante seu rosto em um sorriso e ele pode apenas animá-lo; se você não pode franzir a sobrancelha em preocupação, talvez você não vai se sentir tão ansioso ou triste.mas pode ser outra coisa. Em 2008, Matteo Caleo, um pesquisador do Instituto de Neurociência do Conselho Nacional de pesquisa italiano em Pisa, publicou um estudo controverso mostrando que quando ele injetou os músculos dos ratos com Botox, ele encontrou evidências da droga no tronco cerebral. Ele também injetou Botox em um lado do cérebro em ratos e descobriu que ele se espalhou para o lado oposto. Isso sugere que a toxina pode aceder ao sistema nervoso e ao cérebro.”estávamos muito céticos”, diz Edwin Chapman, professor de neurociência na Universidade de Wisconsin–Madison, após ler o estudo de Caleo. Mas em agosto de 2016, Chapman e seu estudante de pós-graduação Ewa Bomba-Warczak publicaram um estudo no jornal Cell Reports mostrando efeitos semelhantes de propagação em células animais no laboratório. Para Chapman, explicou o que ele estava ouvindo de médicos: que o Botox pode estar influenciando o sistema nervoso central e não apenas a área onde ele está sendo injetado.ironicamente, são os efeitos fora do alvo do Botox que têm alguns pesquisadores mais excitados. “Botox pode estar trabalhando de uma forma que é diferente do que pensamos”, diz Bomba-Warczak. “Pode ser ainda mais complexo.”

Chapman e Bomba-Warczak tanto acho que o Botox é seguro quando usado corretamente, mas eles dizem que suas caixas de entrada rapidamente preenchido com mensagens depois que o seu estudo foi publicado. “Ficámos assustados com o número de pessoas que sentem que foram prejudicadas por estas toxinas”, diz Chapman. “Achamos que eram agentes muito seguros. Agora parece que para algumas pessoas, eles acreditam que a toxina pode às vezes causar algo que pode ser irreversível. E isso é um mistério total.”

Allergan says Botox is well established as a drug and that the benefits and risk of toxins are well understanded. “Com mais de 25 anos de experiência clínica no mundo real … aproximadamente 3.200 artigos em revistas científicas e médicas, autorizações de comercialização em mais de 90 mercados e muitas indicações diferentes, Botox e Botox cosméticos são os medicamentos mais amplamente pesquisados no mundo”, escreveu um rep Allergan em um comunicado por e-mail.

mesmo que o mecanismo do Botox nem sempre seja bem compreendido e alguns dos seus usos fora do rótulo ainda não estejam provados, o interesse na droga não é provável que diminua. “Botox é uma grande vaca de dinheiro para as práticas dos médicos”, diz Ronny Gal, um analista de investimento em Sanford C. Bernstein que tem observado a droga de perto por mais de uma década. “Quando falo com médicos, eles dizem, ‘Botox não é um problema. Funciona e dá-te o resultado que queres. Se funcionar para depressão e fibrilhação auricular, pode ser massivo.”

Em novembro, a FDA realizou uma audição de dois dias pedindo comentários de especialistas sobre as regras da agência em relação ao uso e comercialização de drogas fora do rótulo. Alguns disseram que a Prática abre caminho para o progresso científico e dá aos médicos e seus pacientes alternativas muito necessárias para condições médicas difíceis de tratar. Outros afirmaram que o consumo de droga sem rótulo é principalmente motivado financeiramente e que representa uma séria ameaça para a saúde pública, especialmente quando os medicamentos são utilizados experimentalmente em crianças.

O uso fora do rótulo é um tópico que a FDA tem estado a observar há algum tempo. “Houve muitos casos em que os usos não aprovados de uma droga, mesmo quando comumente aceitos pela comunidade médica, mais tarde foram mostrados como inseguros ou ineficazes ou ambos–às vezes com consequências devastadoras para a saúde pública”, diz O Peddicord da FDA.

não está claro como o foco da FDA vai girar com a próxima administração. O presidente eleito, Donald Trump, prometeu que nos seus primeiros 100 dias, ele estaria “a cortar a burocracia na FDA”, e os insiders especularam que uma administração Trump iria afrouxar a supervisão já limitada da agência sobre o uso off-label.

mas mesmo que as leis permaneçam inalteradas, enquanto os usos fora do rótulo são permitidos por lei, esperar que os médicos continuem a empurrar os limites das aplicações do Botox-às vezes em nome do progresso médico e às vezes com resultados notáveis.Norman Rosenthal, o psiquiatra de Maryland que recomendou Botox para o seu paciente suicida, diz ter visto o lado positivo em primeira mão. O paciente, persuadido por Rosenthal, teve mesmo injecções de Botox na testa e entre as sobrancelhas. Dias depois, o Rosenthal recebeu um e-mail do paciente. Foi uma nota de agradecimento. Finalmente, o paciente escreveu, ele estava se sentindo melhor.

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