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os cientistas quebram as regras de reprodução por Ratos reprodutores de pais de um único Sexo

para fazer um mamífero, você precisa de um ovo e um esperma. Estes dois inputs genéticos necessários têm, historicamente, significado falha no lançamento para tentativas de produzir descendência a partir de acoplamentos macho-macho ou fêmea-fêmea. Mas ao esbater as fronteiras entre o óvulo e o esperma com alterações genéticas, os cientistas estão agora a ajudar-nos a quebrar as regras da reprodução dos mamíferos.

ontem, na célula-tronco da revista, uma equipe de pesquisadores da Academia Chinesa de Ciências relatou o nascimento de descendência saudável para pais do rato do mesmo sexo. Ao modificar os genomas dos ovos para se assemelharem aos do esperma, e vice-versa, os cientistas foram capazes de superar um grande obstáculo na reprodução biológica. Filhotes de sindicatos feminino-feminino sobreviveram bem até a idade adulta, até mesmo se tornando mães, e bebês de curta duração foram recebidos por um duo Pai-Pai.”isto é incrivelmente impressionante”, diz Ava Mainieri, uma bióloga que estuda a genética da reprodução na Universidade de Harvard. “Esta tecnologia tem cerca de um milhão de implicações para o futuro.”

os pesquisadores foram capazes de superar um desafio de longa data para a produção de mamíferos com pais de um único sexo. Tipicamente, um embrião mamífero precisa de dois genomas, cada um contendo um manuscrito de instruções genéticas da mãe ou do Pai. Desta forma, o feto herda duas cópias de cada gene individual. Mas para muitos genes, a cópia da mãe ou do pai fica em silêncio. Regiões inteiras de um genoma podem ser desligadas, enquanto as mesmas partes do código genético do outro progenitor permanecem intactas.

“Se os nucleótidos do DNA são um texto, pode ser pensado como espaços ou pontuação que dão significado a tal texto complicado”, explica Mainieri, que não estava envolvido na pesquisa.

uma mãe rato orgulhosa com a sua descendência. A mãe rato nesta foto nasceu de duas mães, e viveu o que os cientistas consideravam ser uma vida normal e saudável.uma mãe ratinha orgulhosa com a sua descendência. A mãe rato nesta foto nasceu de duas mães, e viveu o que os cientistas consideravam ser uma vida normal e saudável. (Le-Yun Wang/Chinese Academy of Sciences)

o desafio é que estes espaços e pontuações em cada genoma precisam se alinhar corretamente—algo que acontece naturalmente com os pais do sexo masculino e feminino. Este fenômeno delicado é chamado de imprinting genômico, e é crítico para a reprodução de mamíferos. Se as cópias de ambos os pais de um desses genes normalmente “impressos” é acidentalmente ligado, as consequências podem ser desastrosas, produzindo fetos que balão em tamanho, luta para adquirir nutrientes ou até mesmo não chegar a termo em tudo.para os cientistas que tentam criar mamíferos com pais do mesmo sexo, o processo necessário de impressão genômica apresenta um grande obstáculo. Por volta de meados do século XX, quando os cientistas fizeram algumas das primeiras tentativas de produzir embriões de ratos com dois genomas femininos, não demorou muito para a matemática da fusão dos ovos ficar confusa. Ambas as metades das instruções genéticas refletiam a impressão materna, desativação e ativação das mesmas regiões do genoma—e sem a parte paterna da equação, alguns genes estavam sendo sobreexpressos, enquanto outros nunca foram devidamente ligados.mais recentemente, uma coorte de pesquisadores da Academia Chinesa de Ciências liderada pelos autores seniores Wei Li, Qi Zhou e Bao-Yang Hu decidiram tentar um novo conjunto de ferramentas para resolver o problema. Maximizar suas chances de produzir descendência saudável de pais do mesmo sexo significava começar com as células menos impressas possíveis-células que ainda não tinham pontuação no código genético. Então os pesquisadores geraram um conjunto incomum de óvulos e espermatozóides apagando algumas das marcas impressas no genoma, essencialmente voltando o relógio dessas células reprodutivas até que se assemelhavam ao primeiro rascunho do manuscrito genético.armados com um arsenal de células “limpas”, os investigadores decidiram criar ratos bimaternos. Para imitar a maldade, eles adicionaram sua própria versão de impressão paterna a uma célula de ovo limpa, cortando três regiões conhecidas impressas fora de seu genoma. Esta técnica essencialmente apagou parágrafos inteiros ou capítulos do manuscrito genético do óvulo, transformando-o em uma célula reprodutora que funcionava mais como um esperma. Eles então injetaram a célula recentemente manipulada em um ovo normal de outra fêmea.

para sua surpresa, 14 por cento destes embriões bimaternos-29 ratinhos no total—nasceram fêmeas saudáveis (sem um cromossoma Y na mistura reprodutiva, os machos eram uma garantia de não-identidade). Vários dos ratos bimaternos até cresceram para dar à luz seus próprios filhotes saudáveis (desta vez através de um meio mais natural de concepção). Tanto quanto os pesquisadores puderam dizer, os ratos sem pai eram fisicamente e comportamentalmente saudáveis—mas Zhou aponta que pode haver deficiências nestes ratos que a equipe ainda não descobriu.

um desafio ainda maior surgiu em ratinhos bipartidários. Um filhote de rato com duas mães tinha sido criado pela primeira vez em 2004 (embora com taxas de sucesso muito mais baixas do que o mais novo trabalho alcançado). Ratos sem pai eram, de certa forma, notícias antigas. Ratos sem mãe, por outro lado, seria “incrível”, diz Hugo Creeth, cujo trabalho não-filiado na Universidade de Cardiff também se concentra na impressão genética.

Um dos grandes desafios do parto de um mouse com material genético de dois machos, de acordo com a Universidade da Pensilvânia, o desenvolvimento, a bióloga Marisa Bartolomei, é que há muito mais a impressão de que precisa acontecer na mãe do genoma para que corretamente se juntar com o pai. O trabalho extra necessário fazer um macho genoma comportar-se como uma fêmea genoma pode ser parte da razão unisex reprodução na natureza inclina em direção a fêmea-fêmea acoplamentos. (Enquanto alguns répteis, anfíbios e peixes são capazes de acasalamento feminino, apenas uma espécie-o peixe—zebra—já produziu descendência sem entrada materna, e apenas em um laboratório).

” em comparação com a reprodução bimaterna, mais obstáculos precisam ser atravessados na barreira de reprodução bipaterna”, diz Li.apesar dos desafios, os pesquisadores foram capazes de gerar descendentes vivos usando apenas DNA de dois pais do sexo masculino. Um espermatozoide modificado teve seis regiões genéticas removidas para torná-lo mais parecido com um genoma feminino, e então foi combinado com esperma normal dentro de um óvulo feminino vazio. (Vazio ou não, um compartimento eggy ainda é necessário para trazer esperma e esperma juntos. Estes embriões híbridos ímpares-cascas de ovos literais contendo doses duplas de ADN paterno—foram então transferidos para uma mãe de rato substituta.

os cientistas podem criar ratos com dois pais, mas eles nascem com defeitos graves e não sobrevivem até a idade adulta.os cientistas podem criar ratos com dois pais, mas nascem com defeitos graves e não sobrevivem até à idade adulta. (Le-Yun Wang / Chinese Academy of Sciences)'t survive to adulthood.

pouco mais de um por cento dos descendentes sobreviveram. Infelizmente, todas as crias nasceram com defeitos graves e morreram quase imediatamente. Quando os pesquisadores removeram uma sétima região impressa dos espermatozóides editados, no entanto, eles dobraram a taxa de sobrevivência. Os filhotes ainda não cresceram até a idade adulta, mas mesmo assim, o método tinha funcionado, e a viabilidade da descendência de curta duração foi monumental.

“isso realmente mostra que o imprinting é o bloco para o desenvolvimento uniparental”, diz Bartolomei. “Nós o conhecemos do ponto de vista maternal, mas agora, com os bipartidários, é a primeira vez.”

de acordo com Li, o próximo passo é melhorar a longevidade para ratos bipaternos. Ainda não está claro o que está matando os ratos com dois pais genéticos—é possível que existam outras regiões criticamente impressas que ainda precisam ser geneticamente “gerenciadas”, diz Bartolomei.

Na verdade, é um pouco surpreendente que tão poucas manipulações genéticas foram suficientes para transformar o genoma de um sexo em algo semelhante ao outro. Existem mais de 150 genes que se pensa serem gravados em ratos—e a lista está sempre crescendo—mas nem todos esses genes são críticos para o nascimento de descendentes vivos.enquanto a nova técnica de modificação genética trabalhava para criar ratos de sexo único, Mainieri adverte que seria necessário um “enorme, enorme passo” para repetir esses experimentos em outros mamíferos, incluindo humanos. Apesar de Li, Zhou, Hu e seus colegas estão ansiosos para um dia passar para primatas, não há nenhuma garantia de que os markups de uma genética manuscrito será fácil traduzir para outra.

Ainda assim, essas novas descobertas significar um avanço no conhecimento dos cientistas, o papel da genomic imprinting na reprodução de mamíferos. Além disso, existem vários transtornos que resultam de imprinting impróprio no genoma—assim, mesmo se os bebês sem mãe ou sem pai não estão no horizonte, simplesmente compreender essas peculiaridades genéticas pode mudar nossa abordagem à medicina.

“com este conhecimento, temos a capacidade de ler as frases ou parágrafos de uma forma que nunca tivemos antes”, diz Mainieri. “E isso é enorme.”

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