Publicat pe Lasă un comentariu

sarcina complicată de diabetul matern MODY 3 și patern Mody 2 și ulterior scăderea rapidă a necesarului de insulină

rezumat

context. Diabetul cu debut de maturitate al tinerilor (MODY) sau diabetul monogen reprezintă aproximativ 1-2% Din diabet și este frecvent diagnosticat greșit ca diabet de tip 1 sau tip 2. Aici raportăm un caz al unei femei însărcinate de 19 ani cu diabet MODY 3 care așteaptă un copil unui tată cu diabet MODY 2. Sunt descrise posibile scenarii de moștenire și sunt discutate implicațiile acestor scenarii asupra sarcinii și sugarului. În plus, sarcina a fost complicată de scăderea drastică a necesarului de insulină la mamă în trimestru, precum și de travaliul prematur și nașterea la 33+4 săptămâni de gestație.

1. Introducere

formele monogene de diabet sunt considerate a fi responsabile pentru aproximativ 2% din toate cazurile de diabet diagnosticate înainte de vârsta de 45 de ani . Aproximativ 80% din cazuri sunt diagnosticate greșit ca diabet de tip 1 sau de tip 2, reflectând lipsa de conștientizare a medicului și/sau accesul la teste genetice . Indicii pentru diagnosticul formelor monogene de diabet includ lipsa caracteristicilor tipice ale diabetului de tip 1 (fără autoanticorpi, cerință scăzută sau fără insulină la cinci ani după diagnostic, persistența peptidei C stimulate de 4200pmol/L și absența cetoacidozei diabetice) sau diabetul de tip 2 (lipsa obezității, hipertensiunii și dislipidemiei), în prezența unui istoric familial puternic . Există cel puțin 13 subtipuri de diabet zaharat cu debut de maturitate al tinerilor (MODY) cunoscute până în prezent. Acestea sunt, de obicei, caracterizate printr-un debut precoce , un mod dominant autosomal de moștenire și un defect primar în funcția celulelor pancreatice cu celule pancreatice, dintre care cele mai frecvente sunt prezentate în tabelul 2. Efectuarea unui diagnostic specific de MODY poate avea implicații importante asupra tratamentului pacientului, prognosticului și consilierii genetice. Există, de asemenea, implicații pentru gestionarea sarcinii la femeile afectate. În funcție de subtipul MODY pot apărea diferite complicații și se pot aplica diferite terapii și opțiuni de monitorizare .

aici prezentăm circumstanța rară, și care nu a fost descrisă anterior, a unei sarcini în care ambii părinți independenți au fost afectați fiecare de o formă autozomală dominantă diferită de MODY. Sunt discutate rezultatele și potențialele implicații clinice atât pentru sarcină, cât și pentru copil.

2. Raport de caz

domnișoara s, o femeie în vârstă de 19 ani, a fost prezentată clinicii antenatale la 19 săptămâni de gestație pentru o primă consultație din cauza unei mutații preexistente a factorului nuclear hepatocitar (HNF-1) care provoacă diabetul MODY 3. Pacienta era bine cunoscută Serviciilor Pediatrice de endocrinologie și diabet încă de la vârsta de 11 ani, când starea ei a devenit evidentă pentru prima dată prin candidoză recurentă la nivelul mucoaselor și hiperglicemie ușoară postprandială. Datorită unui istoric familial puternic de diabet (Figura 1) și a testelor negative pentru diabetul de tip I, a fost suspectată o mutație a genei HNF1a și ulterior confirmată prin teste genetice moleculare. Interesant este că, pe lângă o mutație patogenă cunoscută, ea a avut și o a doua variantă de missense în HNF1a cu semnificație clinică incertă (Tabelul 1). Pacientul a fost inițial tratat cu succes cu sulfoniluree (SU) gliclazidă, care mai recent a fost trecut la insulină din cauza creșterii hiperglicemiei.

mutație paternă o copie a variantei c.698G>A (P.cys233tyr) în exonul 7 al genei GCK (numărul de acces refseq nm_000162)
mutație maternă mutație Frameshift c.864delginscc sau C.864G>C and c.872dupC, (p.Gly292ArgfsX25) in exon 4 of the HNF1α gene (Refseq accession number NM_000545)
Fetal mutation c. (p.1
Table 1

Gene and MODY subtype in the mother Gene Function + Phenotype Prognosis Associated pregnancy implication
HNF1-alpha gene
(MODY 3)
Regulates insulin gene transcription
Reduced insulin secretion/diabetes and marked sensitivity to sulfoniluree
progresiv
poate necesita insulină
pot dezvolta complicații secundare
nu sunt asociate cu creșterea greutății la naștere
Glucokinaza (GCK) gena
(MODY 2)
catalizează conversia glucozei în glucoză-6-fosfat
detectarea redusă a glucozei de către celulele beta – diabet ușor
în general non sau lent progresivă
complicații rare
fătul neafectat—creșterea excesivă a fătului dacă nu există mutație GCK
fătul afectat—hiperglicemia maternă va fi simțită ca fiind normală și va duce la o creștere normală
HNF4-alfa (MODY 1) factorul de transcripție nucleară care reglează expresia genei celulelor beta hepatice și pancreatice
reducerea secreției de insulină/diabet și sensibilitate marcată la sulfoniluree
progresiv
poate necesita insulină
poate dezvolta complicații secundare
asociate cu creșterea greutății la naștere(50% dintre copii), poate provoca hipoglicemie hiperinsulinemică neonatală
gena HNF1-Beta
(Mody 5)
regleaza hnf4 transcripția genei XlX
rezistenta la insulina + spectru clinic larg
+/ – urogenital/ anomalii pancreatice
+/- Insuficienta pancreatica exocrina
+/- intarziere de dezvoltare/dificultati de invatare
insuficienta progresiva a celulelor beta cu debut de diabet in jurul pubertatii
rezistenta la insulina fara obezitate
dependenta de insulina
la mama afectata-posibile complicatii ale sarcinii asociate cu malformatii genitale si uterine, cum ar fi avorturi recurente sau travaliu prematur
Pentru Fat afectat—malformatii urogenitale pot fi vizibile pe ecografie prenatala
tabelul 2 adaptat de la .
Table 2
MODY subtypes and pregnancy implications (4 most common subtypes in descending order of frequency).

Figure 1
Family tree paternal Glucokinase mutation .

tatăl fătului este un bărbat în vârstă de 21 de ani, de asemenea bine cunoscut echipelor de endocrinologie și diabet de la vârsta de 9 ani, din cauza hiperglicemiei ușoare persistente și a istoricului familial foarte semnificativ de diabet (Figura 2). Testarea genetică pentru o mutație a Glucokinazei (GCK) a fost efectuată și a confirmat prezența diabetului MODY 2 (Tabelul 1). După diagnostic, așa cum era anticipat, tatăl a rămas asimptomatic și nu a necesitat niciun tratament suplimentar.

Figura 2
genealogic mutație maternă hnf1-inktsv .

Prenatal, având în vedere modelul de moștenire autosomal dominant al MODY, posibilitățile de moștenire au fost calculate după cum urmează: 25% șanse de a fi sănătos fără nicio formă de MODY, 25% șanse de a avea doar MODY 2, 25% șanse de a avea Mody 3 unic și 25% șanse de a avea mutații heterozigote compuse atât pentru MODY 2, cât și pentru MODY 3. Din punct de vedere al sarcinii, a fost făcut un plan pentru scanări de creștere bisăptămânală începând cu 24 de săptămâni de gestație și pentru a revizui pacientul la două săptămâni în clinica combinată de Obstetrică și diabet. Țintele de sarcină sunt individualizate în această clinică, dar, în general, vizează glucoza în condiții de repaus alimentar <5mmol/L; 2 ore postprandiale <6, 7 mmol/L. Ea a fost tratată cu insulină glargin (Lantus inktiv) zilnic și insulină aspart (Novorapid inktiv) în timpul meselor, iar necesarul de insulină a crescut ușor în timpul sarcinii, de la aproximativ 0, 75 unități/kg/zi începutul sarcinii la 0.83 unități / kg zi la 28 de săptămâni.

În ciuda acestei creșteri relativ mici a dozei, HbA1c a scăzut de la o valoare pre-sarcină de 68mmol/mol (8,4%) la 45mmol/mol la 18 săptămâni și 35mmol / mol la 28 săptămâni. De la 28 de săptămâni, dozele au fost reduse în continuare, până când s-a prezentat la secția de urgență la 33+3 săptămâni de gestație pentru hipoglicemie frecventă. Ea a fost internată în secția prenatală și insulina ei a fost redusă treptat de la o doză zilnică totală aproximativă de insulină 0.65 unități/kg și zi la glargin 4 unități și 1 unitate de aspart la 18g de carbohidrați în timpul meselor (doza zilnică totală de aproximativ 0, 28 unități/kg și zi). Având în vedere scăderea semnificativă a necesarului de insulină, s-au exprimat îngrijorări cu privire la faptul că aceasta s-ar putea datora eșecului unității fetoplacentare. În acest sens, pacientul nu a dezvoltat niciodată hipertensiune arterială, iar screeningul de laborator pentru preeclampsie a fost efectuat de mai multe ori și a fost întotdeauna în limite normale.

creșterea fetală până la această prezentare a fost măsurată prin ultrasunete de două săptămâni și a fost pe centila diagramelor de creștere ale societății Australasiene de ultrasunete în medicină (ASUM). Având în vedere semnificația necunoscută a scăderii necesarului de insulină, a fost începută monitorizarea de două ori pe săptămână a bunăstării fetale prin măsurători Doppler, care a fost satisfăcătoare în orice moment. Pacientul a primit 2 doze intramusculare de betametazonă 11,4 mg intramuscular pentru maturarea pulmonară. La 34 + 3 săptămâni de gestație, pacientul a intrat în travaliu spontan și a născut o fetiță sănătoasă prin forceps, greutate 2,22 kg, APGARs 7, 9 și 10 (la 1, 5 și, respectiv, 10 minute). Examinarea histologică a placentei nu a fost efectuată. Din cauza prematurității, bebelușul a fost internat în unitatea de terapie intensivă neonatală și a fost externat acasă la 36+1 săptămâni de viață. Testarea genetică postnatală la copil a arătat o mutație heterozigotă pentru varianta genei hnf1a probabil nepatogenă familială maternă (Tabelul 1), care a fost raportată în literatura de specialitate cu două studii funcționale și s-a constatat că are o semnificație clinică incertă . Important, ambele mutații patogene cunoscute parentale au fost absente.

3. Discuție

acest caz prezintă posibilitatea întâmplătoare care nu a fost raportată anterior ca un copil să moștenească mutații heterozigote ale diabetului monogenic compus de la părinți independenți afectați de două forme diferite de MODY. Acest lucru este informativ și ilustrează o serie de rezultate posibile. Având în vedere faptul că ambii părinți sunt purtători de mutații heterozigote, șansele ca fătul să moștenească mutația patogenă maternă HNF1a au fost de 25%. În majoritatea cazurilor, o mamă afectată de MODY 3 poate fi tratată în siguranță cu sulfoniluree în doză mică în timpul sarcinii, așa cum s-a subliniat mai sus; mecanismul de acțiune a fost descris în altă parte . Din păcate, în cazul nostru pacientul nu a obținut un control glicemic suficient cu sulfoniluree. Rămâne neclar de ce este cazul; o posibilitate ar putea fi influența mutației mamei (Tabelul 1), considerată nepatologică. În cazul în care mama și fătul sunt afectați de MODY 3, nu ar exista implicații suplimentare pentru făt în timpul sarcinii, altele decât cele asociate cu diabetul în general. Spre deosebire de HNF4A (MODY 1), mutațiile, mutațiile HNF1A nu sunt asociate cu o greutate crescută la naștere .

șansa ca fătul să moștenească mutația GCK paternă a fost de 25%. Pacienții cu un defect într-o copie a genei lor GCK (MODY 2) au hiperglicemie în condiții de repaus alimentar care poate fi prezentă de la naștere și prezintă o deteriorare foarte mică odată cu vârsta . Diagnosticul se face adesea întâmplător, de exemplu, în timpul screening-ului de rutină al diabetului gestațional . Într–o sarcină în care mama este afectată de MODY 2, fătul nu va moșteni mutația GCK în 50% din cazuri și va răspunde la hiperglicemia maternă prin producția excesivă de insulină și, prin urmare, creșterea excesivă (cu aproximativ 550-700g) . Alternativ, dacă fătul moștenește anomalia GCK, va simți hiperglicemia maternă ca fiind normală, va produce cantități normale de insulină și va avea o creștere normală . Un caz al unei mame cu MODY 3 care poartă un făt cu MODY 2 nu a fost descris în literatură și, prin urmare, implicațiile acestui lucru sunt necunoscute. Cu toate acestea, extrapolând de la scenariul în care mama și fătul sunt amândoi afectați de MODY 2, un făt cu MODY 2 la o mamă cu MODY 3 ar putea tolera hiperglicemia maternă mai bine decât un făt fără MODY.

șansele ca fătul să moștenească o mutație compusă MODY 2 și MODY 3 au fost la fel de 25%. Această constelație nu a fost descrisă anterior în literatura de specialitate și, prin urmare, implicațiile acesteia în sarcină și la făt nu sunt bine descrise, dar ar duce probabil la MODY 3 clasic în cele din urmă cu complicația suplimentară a unui nivel de referință modificat al glucozei—acest lucru ar trebui luat în considerare la stabilirea unor ținte glicemice realiste. De obicei, sau mai rar, apare situația clinic mai gravă de moștenire a mutațiilor homozigote dintr-o uniune consanguină. Această situație ulterioară a fost raportată anterior pentru o mutație homozigotă GCK care duce la diabet neonatal permanent .etiologia necunoscută și relevanța scăderii dramatice a necesarului de insulină (FIR) la pacienta noastră de la 0,83 – 0,28 unități/kg/zi înainte de 34 de săptămâni de gestație au provocat o îngrijorare considerabilă în rândul echipei de obstetricieni și endocrinologi care au avut grijă de ea. Întrebarea dacă brad reprezintă un marker al insuficienței placentare și, prin urmare, ar trebui să conducă la intervenția obstetrică, cum ar fi inducerea travaliului, a fost abordată în mod repetat în literatura non-MODY. Un studiu a constatat că Brad de 15% a crescut riscul de preeclampsie de mai mult de 6 ori, iar bebelușii femeilor afectate au fost mai predispuși să fie livrați devreme prin cezariană de urgență și admiși la NICU. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență în nivelurile de hormoni care mediază rezistența la insulină, ceea ce este în concordanță cu majoritatea studiilor publicate până în prezent. Acest lucru nu pare să susțină teoria istorică a bradului fiind un semn al insuficienței placentare. Cele mai multe studii pe această temă nu au găsit că FIR să provoace niciun rezultat neonatal advers . Cu toate acestea, toate aceste studii au fost retrospective și au inclus un număr mic de pacienți. Pe baza constatărilor de mai sus, recomandarea clinică actuală pentru toate femeile care manifestă brad 15% este pentru supravegherea și investigarea sporită a rezultatelor obstetricale adverse; cu toate acestea, prezența sa nu indică neapărat o livrare urgentă și imediată . Acesta a fost singurul studiu prospectiv multicentric care a inclus 158 de femei și, prin urmare, alimentat în mod adecvat. A fost raportat un caz de scădere mare a necesarului de insulină (peste 50%) în ultimele câteva săptămâni de două sarcini la o femeie cu diabet zaharat de tip 1. Prima sarcină a fost altfel lipsită de evenimente și a fost livrată spontan la 39 de săptămâni; sarcina a fost complicată de preeclampsie care a necesitat inducerea travaliului la 37 de săptămâni . Cu toate acestea, niciuna dintre literatura de mai sus nu se referă la sarcinile afectate de MODY. În acest caz, ca primul raport, rămâne incert dacă scăderea necesarului de insulină a fost un produs al sarcinii în sine și o posibilă disfuncție placentară subiacentă sau dacă a existat o afectare suplimentară a hnf1-alfa, prin intermediul hormonilor placentari/sarcinii care au avut un impact direct asupra funcției celulelor beta.

4. Concluzie

îngrijirea optimă pentru pacienții gravide cu mutații MODY este multidisciplinară și ar trebui să implice obstetricieni, endocrinologi, geneticieni și pediatri. Într-o constelație în care ambii părinți sunt afectați de mutații MODY diferite, cu teste prenatale neinvazive care acoperă tot mai multe afecțiuni genetice, sperăm că va fi posibil să se determine prenatal dacă și în ce măsură fătul este afectat de mutația părinților și, astfel, să ofere consiliere optimă și îngrijire a sarcinii. Semnificația scăderii necesarului de insulină în timpul sarcinii este un subiect dezbătut în literatura de specialitate și semnificația sa nu este pe deplin clară până în prezent. În plus, din cauza prevalenței reduse a mutațiilor MODY în populație, nu este clar dacă datele disponibile pentru GDM și diabetul de tip I și II pot fi extrapolate cu ușurință la pacienții cu MODY.

disponibilitatea datelor

nu au fost utilizate date în sprijinul acestui studiu.

consimțământ

familia și-a dat acordul scris pentru publicarea acestui raport de caz.

conflicte de interese

autorii declară că nu există conflicte de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.