Publicerad den Lämna en kommentar

Botox: läkemedlet som behandlar allt

botox-Foto-illustration-läkemedelsbehandling
fotoillustration med tiden

under en ny terapisession sa en av Dr. Norman Rosenthals stamgäster att han övervägde självmord. Det var inte första gången patienten hade underhållit tanken, och även om han var på antidepressiva medel och alltid höll på med sina möten, Rosenthal, en licensierad psykiater med en privat praxis i North Bethesda, Md., ville erbjuda sin patient något annat.

”Jag tycker att du borde få Botox”, sa Rosenthal till honom. ”Du bör boka ett möte på väg hem.”

det var märkliga råd som kom från en krympa, men inte utan prejudikat. I 2014, Rosenthal, en klinisk professor i psykiatri vid Georgetown University School of Medicine, och Dr. Eric Finzi, biträdande professor i psykiatri vid George Washington School of Medicine, publicerade en studie som visar att när personer med stor depression fick Botox rapporterade de färre symtom sex veckor senare än personer som hade fått placeboinjektioner. ”Jag är alltid på jakt efter saker som är ovanliga och intressanta för depression”, säger Rosenthal, som allmänt anses vara en expert på villkoret. ”Jag har hittat Botox för att vara till hjälp, men det är fortfarande inte vanligt.”

det är inte heller godkänt av USA. Food and Drug Administration (FDA) för depression, inte det som hindrar läkare från att förskriva det på det sättet. Sådan off-label användning av Botox, som för något FDA-godkänt läkemedel, är lagligt i USA det beror på att när ett läkemedel har godkänts av FDA för ett tillstånd, är licensierade läkare lagligt tillåtna att förskriva det för alla medicinska problem som de tror att det kan gynna, oavsett om det har visat sig fungera för det tillståndet.

under en begränsad tid ger tiden alla läsare särskild tillgång till abonnentberättelser. För fullständig åtkomst uppmuntrar vi dig att bli abonnent. Klicka här.

nu, tack vare till stor del off-label användning, Botox–rynk mjukare som exploderade som ett kulturellt fenomen och medicinsk triumf–alltmer utarbetas för problem som går långt utöver det kosmetiska. Den depression som Rosenthals patient lider av är bara ett exempel på en lista som innehåller allt från överdriven svettning och nackkramper till läckande blåsor, för tidig utlösning, migrän, kalla händer och till och med det farliga hjärttillståndet av förmaksflimmer efter hjärtkirurgi, bland andra. Utbudet av villkor för vilka läkare nu använder Botox är svimlande, vilket återspeglar läkemedlets unika egenskaper lika mycket som läkemedelsindustrins unika strategier för att skapa en blockbuster.

Botox är ett neurotoxin som härrör från bakterien Clostridium botulinum. Förtärd i förorenad mat kan det störa viktiga muskler i kroppen, vilket orsakar förlamning och till och med döden. Men när det injiceras i små doser i riktade områden kan det blockera signaler mellan nerver och muskler, vilket får musklerna att slappna av. Det är så det släpper ut rynkor: när du immobiliserar musklerna som omger fina linjer, är dessa linjer mindre benägna att röra sig–vilket gör dem mindre märkbara. Det är också därför det är FDA-godkänt att behandla en överaktiv blåsan: Botox kan förhindra ofrivilliga muskelkontraktioner som kan få människor att känna att de måste kissa även när de inte gör det.

år 2015 genererade Botox, producerad av läkemedelstillverkaren Allergan, globala intäkter på 2,45 miljarder dollar–mer än hälften kom från terapeutiska snarare än kosmetiska användningsområden. Att icke-kosmetiska intäkter sannolikt kommer att ballongen under de kommande åren som läkare prova Botox för ännu mer off-label användningsområden och som Allergan genomför egna studier.

”i de flesta av dessa fall är det läkarna i frontlinjen som börjar använda Botox off-label, och sedan ser vi behandlingen av saker som vi aldrig förväntade oss att toxinet skulle fungera för”, säger Min Dong, en forskare vid Harvard Medical School som studerar botulinumtoxiner i labbet och har inga ekonomiska band till Allergan. ”Jag träffar läkare som använder toxinet överallt – för sjukdomar du aldrig skulle veta om.”

läkemedlets potential är enorm, men det är inte utan risker. De flesta experter jag pratade med är överens om att i små doser är Botox säkert när det administreras av en licensierad professionell, men inte alla är överens om att dess säkerhet sträcker sig till alla dess nyare off-label-användningar.

under de senaste åren har ett antal högprofilerade rättegångar väckts mot Allergan där käranden hävdade att off-label-användningar – för sjukdomar, inklusive ett barns cerebral pares symptom, till exempel eller en vuxens handskakningar–resulterade i varaktiga skadliga biverkningar. Ändå visar läkemedlets acceptans i ett växande antal läkarkontor över hela världen, och dess intäktstillväxt, inga tecken på att sakta ner.

det är en anmärkningsvärd båge för ett läkemedel som för bara några år sedan var förknippat med Hollywood-cocktailpartier där gästerna kom till Bellinis och lämnade med en panna full av Botox-injektioner. Det belyser de framsteg som kan uppstå när läkare, som söker nya terapier för sina patienter, utforskar kreativa nya användningsområden för godkända droger–i grund och botten verkliga experiment som äger rum i stor utsträckning utanför federala tillsynsmyndigheters räckvidd. Det väcker i sin tur frågor om riskerna med att använda läkemedel på sätt som inte har granskats fullt ut. Men det händer hela tiden.

läkemedlet har kommit långt sedan dess förmåga att släta ansiktsrynkor först upptäcktes av misstag. På 1970-talet började ögonläkaren Dr Alan B. Scott studera toxinet som en terapi för personer med ett medicinskt tillstånd som gjorde dem korsögda. ”Några av dessa patienter som skulle komma skulle skämta och säga,” Åh, doktor, jag har kommit för att få ut linjerna.”Och jag skulle skratta, men jag var verkligen inte inställd på den praktiska och värdefulla aspekten av det”, sa Scott till CBS 2012. Scott namngav läkemedlet Oculinum och bildade ett företag med samma namn 1978. 1989 fick han FDA-godkännande för behandling av strabismus (korsad ögonstörning) och onormala ögonlockspasmer.

två år senare köpte Allergan Oculinum för 9 miljoner dollar och bytte läkemedlets namn till Botox. Vid den tiden var Allergan främst ett okulärvårdsföretag som sålde produkter som kontaktlinsrengöringsmedel och receptbelagda lösningar för torra ögon, vilket gav cirka 500 miljoner dollar i årlig försäljning. Allergan säger att det såg Botox som ett läkemedel för en nischpopulation: det uppskattas att 4% av befolkningen i USA har korsat ögonen, för vilka läkemedlet ursprungligen godkändes, och Allergan gjorde cirka 13 miljoner dollar i försäljning från drogen i slutet av 1991.1998 blev David E. I. Pyott VD för Allergan. Han var entusiastisk över Botox rynkreducerande potential, säger han och drev företaget för att genomföra en serie studier i frågan. År 2002 fick Botox FDA-godkännande för så kallade rynka linjer–rynkor mellan ögonbrynen–vilket markerade första gången ett farmaceutiskt läkemedel fick grönt ljus för ett strikt kosmetiskt syfte. År 2001, året innan Botox godkändes för rynkor, genererade det cirka 310 miljoner dollar i försäljning. År 2013, året det godkändes för överaktiv blåsan, rapporterade Allergan nästan 2 miljarder dollar i intäkter från Botox.

på drygt ett decennium exploderade antalet personer i USA som fick kosmetiska botulinumtoxin typ A–injektioner–mestadels från Botox men också från ett annat märke som heter Dysport, som kommandon mindre än 10% av marknaden. Från 2000 till 2015 ökade användningen av toxinerna för rynkor 759%. Det blev också ett kulturellt fenomen, lekande Botox-fester, Simpsons skämt, till och med gratulationskort. I 2008, sex and the City karaktär Samantha famously quipped, ” jag tror inte riktigt på äktenskap. Nu Botox, å andra sidan, som fungerar varje gång.”

men idag är det den medicinska användningen av läkemedlet som är den stora moneymakern, delvis för att läkare får ett bättre grepp om hur man använder det. Botulinumtoxin typ A är en av sju neurotoxiner som produceras från Clostridium botulinum. Kontraherande botulism är dåliga nyheter: det kan orsaka suddig syn, ihållande problem att svälja och värre. I ett nyligen fall var nära 30 personer på sjukhus i Ohio 2015 efter att ha deltagit i en kyrka potluck. En person dog. Utbrottet tillskrivs slutligen en potatissallad gjord av felaktigt hemburkad potatis som hyste bakterierna. Med tanke på dess toxicitetsnivå har vissa länder till och med undersökt dess potentiella användning som biovapen.

med Botox gör dosen dock giftet. I medicin används den i så små mängder att de flesta experter anser att det är säkert. ”Det är fascinerande”, säger Dong, Harvard-forskaren. ”Dessa är de mest giftiga ämnen som människan känner till, och de är också de mest användbara toxinerna som används i medicin just nu.”

Botox fungerar genom att tillfälligt immobilisera muskelaktivitet. Det gör detta genom att blockera nerv-muskelkommunikation, vilket gör att de injicerade musklerna inte kan komma i kontakt. Förlamande muskelaktivitet är hur Botox kan stabilisera en avvikande blick, eliminera en ögonlocksspasma eller sluta signalera från nerver som stimulerar svett i en persons armhålan.

Botox har också visat sig förhindra kronisk migrän, men där är det oklart exakt varför Botox fungerar. (För läkare, att nå en fast förståelse för hur Botox förhindrar migrän kommer att vara svårt, eftersom de inte vet säkert vad som orsakar svår huvudvärk i första hand.) ”Det fanns flera kliniska prövningar för migrän, och de flesta misslyckades”, säger dr.Mitchell Brin, senior vice president of drug development vid Allergan och chief scientific officer för Botox. ”Det tog lång tid att ta reda på var man skulle injicera och hur mycket.”Idag får människor som får Botox för migränförebyggande 31 injektioner på olika fläckar på huvud och nacke. Effekterna av Botox kan ta cirka tre till sex månader beroende på tillståndet.

användningen av Botox för migrän var, liksom många andra nya applikationer för läkemedlet, en slags lycklig olycka. En plastikkirurg i Beverly Hills observerade att personer som fick Botox för rynkor rapporterade färre huvudvärk, vilket banade väg för studier om migrän. På samma sätt blev läkare i Europa fascinerade när de märkte att deras patienter som fick Botox för ansiktsspasmer svettade mindre än vanligt.

”det är ren serendipity”, säger Brin.även om människor ofta associerar farmaceutisk upptäckt med jätte industriella laboratorier och expansiva, rigorösa kliniska prövningar, har uppdraget kryp för Botox–som med många andra läkemedel som har fått regeringens godkännande för en specifik användning–drivits av off-label användning.när det gäller Botox säger läkare som experimenterar off-label att de gör det eftersom de letar efter bättre behandlingsalternativ för sina patienter. ”I mina 30 år av medicinsk praxis är Botox en av de mest effektiva behandlingarna jag någonsin sett”, säger Dr. Linda Brubaker, dekan och chefsdiversitetsofficer vid Loyola University Chicago Stritch School of Medicine, som självständigt studerade Botox för överaktiv blåsan innan FDA godkände det för det tillståndet 2013.

många av de kvinnor hon såg i sin praktik ville inte ta droger för sjukdomen på lång sikt. Brubaker fann att cirka 70% av kvinnorna som hon behandlade med Botox rapporterade i genomsnitt tre läckor om dagen, jämfört med genomsnittet av fem läckor om dagen i början av studien. ”Det är ett mycket givande alternativ för dem”, säger hon.

det är sant att Botox ständigt växande användningsområden har varit till stor del läkare driven. Men drugmakers är också ofta medvetna om off-label använder långt innan dessa användningsområden är officiellt erkända av FDA; det är hur Botox slutade att godkännas för rynkor, trots allt.

vissa industrins insiders säger att det inte är ovanligt, om det fortfarande är lagligt grumligt, för företrädare för läkemedelsföretag och läkare att dela information med varandra om de olika sätten som ett godkänt läkemedel kan användas. Om en läkare märker att en behandling för korsade ögon också ”tar ut linjerna”, kan han nämna det för representanten från vilken han köper drogerna. Det rep kan dela det med en annan av sina kunder, och så vidare.

amerikanska läkemedelsföretag är förbjudna att marknadsföra ett läkemedel för icke godkända ändamål tills de har lämnat bevis till FDA för dess effektivitet och fått byråns gröna ljus. Om de hoppar över det steget bryter de lagen, och påföljderna kan vara branta.under 2010 erkände Allergan sig skyldig och gick med på att betala 600 miljoner dollar för att lösa anklagelser om att det olagligt främjade Botox för tillstånd–inklusive huvudvärk, smärta, spasticitet och juvenil cerebral pares–som vid den tiden inte godkändes av FDA. I ett av klagomålen sade åklagare att Allergan ” olagligt, kraftfullt och utan tanke på de möjliga negativa hälsoeffekterna som det utsatte patienter för, främjade off-label användning av Botox.” USA. Justitiedepartementet hävdade också att Allergan utnyttjas på etiketten använder för livmoderhalscancer dystoni – en sjukdom som kännetecknas av extrema nack-muskelsammandragningar–att ”växa off-label smärta och huvudvärk försäljning.”Åklagare hävdade också att Allergan betalade läkare för att ge presentationer och utbildningar till andra läkare om Botox-användningar som vid den tiden var off-label.

som en del av förlikningen gick Allergan med på att erkänna sig skyldig till en kriminell misdemeanor misbrandingavgift och betala 375 miljoner dollar. Företaget erkände att dess marknadsföring av Botox ledde till off-label användning av läkemedlet. Allergan gick också med på att betala 225 miljoner dollar för att lösa civila avgifter som hävdade att marknadsföringen av Botox hade orsakat läkare att lämna in falska ersättningskrav, men Allergan förnekade felaktigheter. Företaget sade i ett uttalande att uppgörelsen var i bästa intresse för sina aktieägare eftersom det undvek tvister kostnader och ”tillåter oss att fokusera vår tid och resurser på … utveckla nya behandlingar.”som med alla läkemedel är Allergan lagligt skyldig att göra kända Botox mest allvarliga potentiella biverkningar, och i 2009 krävde FDA att Botox skulle bära en svart låda varning-den starkaste typen av varningsetikett som ges till något läkemedel som varnar för att det fanns bevis för att läkemedlet hade kopplats till allvarliga biverkningar. Med Botox inkluderar detta effekter som sprider sig från injektionsstället till andra delar av kroppen, vilket orsakar muskelsvaghet, dubbelsyn och hängande ögonlock.

på läkarmottagningar–där patienter vanligtvis inte ser lådan flaskorna är förpackade i och därför kan vara omedvetna om den svarta lådan Varning-Det åligger läkare att beskriva de potentiella riskerna med någon patient som väljer att prova Botox för något tillstånd, FDA–godkänd eller inte.Ray Chester, en advokat i Austin som har representerat flera käranden i rättegångar mot Allergan, säger att nästan alla fall han har hanterat involverade off-label användning av drogen. År 2014 hävdade ett par i New York att Botox, som de valde att försöka off-label för att behandla sin sons cerebral pares symptom, orsakade livshotande komplikationer. Familjen tilldelades 6,75 miljoner dollar av en jury. Allergan, som ursprungligen planerade att överklaga, slutade privat lösa ärendet med familjen, och villkoren för förlikningen har hållits konfidentiella.

även om off-label användning av droger gör många experter–inklusive några på FDA-obekväma, är praxis de rigueur i medicin. Det är hur läkare lärde sig att Lyrica, som är godkänt för att behandla nervsmärta, kan behandla ångest och hur de lärde sig att finasterid, ett läkemedel som behandlar förstorade prostata, kan minska manlig skallighet.

”en separat balansering av risker och fördelar är nödvändig för varje avsedd användning av ett läkemedel, även när det är godkänt, för att säkerställa fördelarna med att använda produkten för att behandla en viss sjukdom eller tillstånd uppväger riskerna”, säger FDA press officer Sarah Peddicord.det är därför för alla off-label användningsområden som Allergan vill marknadsföra till läkare och allmänheten–depression, kalla händer, förmaksflimmer hos hjärtkirurgiska patienter-företaget måste genomföra sina egna kliniska prövningar för att visa sin effektivitet och säkerhet.

Allergan avslöjar inte sin forsknings-och utvecklingsbudget för Botox specifikt, men företagets årliga r&d-budget är cirka 1,5 miljarder dollar. ”Detta läkemedel är inte gjort när det gäller dess olika tillämpningar”, säger Allergans Brin. ”Det har fortfarande många olika, spännande, meningsfulla möjligheter för patienter.”

studierna med Botox för depression, liksom annan forskning om Botox off-label potential, var så uppmuntrande att de fångade Allergans uppmärksamhet. I Rosenthal och Finzis forskning tilldelades 74 personer med egentlig depression slumpmässigt för att få Botox-injektioner eller placebo. Sex veckor senare upplevde 52% av de personer som fick Botox en minskning av rapporterade symtom, jämfört med 15% av de personer som fick placebo. ”Över 50% av de som svarar är ett stort antal”, säger Finzi. ”Det här är människor som redan har provat andra behandlingar, och de är betydligt deprimerade.”

Nu hoppas Allergan att replikera resultaten i större skala, och företaget driver för närvarande sin egen kliniska fas 2-studie. Om resultaten är i linje med Rosenthal och Finzi, skulle det vara enormt, vilket banar väg för Botox att få officiellt godkännande för läkemedlet som en depressionsbehandling. Det skulle naturligtvis inte förändra någonting för läkare-de kan redan förskriva det off-label, och vissa gör det med bra resultat–men det skulle göra det möjligt för Allergan att börja marknadsföra Botox för depression, en förändring som dramatiskt kan öka antagandet och försäljningen.

ändå väcker Botox användning för depression en fråga som förvirrar vissa forskare. I vissa fall är hur Botox fungerar uppenbart: toxinet kan blockera signalerna mellan nerver och muskler, varför det kan hjälpa till att lugna en överaktiv blåsan, säg eller ett ryckande öga eller ansiktsmusklerna som gör rynkor tydligare. I andra fall, dock (med migrän såväl som med depression), flummoxas forskare. De kanske har märkt att läkemedlet fungerar för ett visst tillstånd, men de är inte alltid säkra på varför–i sciencespeak vet de inte vad mekanismen är.med depression tror Rosenthal och Finzi att det kan relatera till vad som kallas ansiktsresponshypotesen, en teori som härrör från forskning av Charles Darwin och vidare utforskad av den amerikanska filosofen och psykologen William James. Teorin säger att människors ansiktsuttryck kan påverka deras humör. Lyft ditt ansikte i ett leende och det kan bara muntra upp dig; om du inte kan rynka pannan eller fåra pannan i oro, kanske du inte känner dig så orolig eller ledsen.

men det kan vara något annat helt och hållet. 2008 publicerade Matteo Caleo, forskare vid Italian National Research Council ’ s Institute of Neuroscience i Pisa, en kontroversiell studie som visade att när han injicerade råttans muskler med Botox, fann han bevis på läkemedlet i hjärnstammen. Han injicerade också Botox i ena sidan av hjärnan hos möss och fann att den spred sig till motsatt sida. Det föreslog att toxinet kunde komma åt nervsystemet och hjärnan.

”Vi var väldigt skeptiska”, säger Edwin Chapman, professor i neurovetenskap vid University of Wisconsin–Madison, efter att ha läst Caleos studie. Men i augusti 2016 publicerade Chapman och hans doktorand Ewa Bomba-Warczak en studie i tidskriften Cell Reports som visar liknande spridningseffekter i djurceller i labbet. För Chapman förklarade det vad han hörde anekdotiskt från läkare: att Botox kan påverka centrala nervsystemet och inte bara det område där det injiceras.

ironiskt nog är det off-target-effekterna av Botox som har några forskare mest upphetsade. ”Botox kan fungera på ett sätt som skiljer sig från vad vi tycker”, säger Bomba-Warczak. ”Det kan vara ännu mer komplext.”Chapman och Bomba-Warczak tycker båda att Botox är säkert när de används korrekt, men de säger att deras inkorgar snabbt fylls med meddelanden efter att deras studie publicerades. ”Vi blev skrämda av antalet människor som känner att de skadades av dessa toxiner”, säger Chapman. ”Vi anser att dessa var ganska säkra agenter. Nu verkar det som att för vissa människor tror de att toxinet ibland kan orsaka något som kan vara irreversibelt. Och det är ett totalt mysterium.”

Allergan säger att Botox är väl etablerat som ett läkemedel och att fördelarna och riskerna med toxiner är väl förstådda. ”Med mer än 25 års verklig klinisk erfarenhet … cirka 3 200 artiklar i vetenskapliga och medicinska tidskrifter, marknadsföringstillstånd på mer än 90 marknader och många olika indikationer är Botox och Botox Cosmetic de mest undersökta läkemedlen i världen”, skrev en Allergan rep i ett mailat uttalande.

Även om Botox mekanism inte alltid är väl förstådd och några av dess off-label-användningar fortfarande är obevisade, kommer intresset för läkemedlet inte att minska. ”Botox är en stor kassako för läkarnas praxis”, säger Ronny Gal, en investeringsanalytiker på Sanford C. Bernstein som har tittat på drogen noggrant i mer än ett decennium. ”När jag pratar med läkare säger de,” Botox är inte ett problem. Det fungerar och ger dig det resultat du vill ha. Om det fungerar för depression och förmaksflimmer kan det vara massivt.”

i November höll FDA en tvådagars utfrågning som bad om expertkommentarer om byråns regler om off-label narkotikamissbruk och marknadsföring. Vissa sa att övningen banar väg för vetenskapliga framsteg och ger läkare och deras patienter välbehövliga alternativ för svåra att behandla medicinska tillstånd. Andra sa att off-label narkotikamissbruk främst är ekonomiskt motiverad och att det utgör ett allvarligt hot mot folkhälsan, särskilt när droger används experimentellt på barn.

Off-label användning är ett ämne som FDA har tittat på under en tid. ”Det har varit många fall där otillåtna användningar av ett läkemedel, även när det allmänt accepterats av det medicinska samfundet, senare har visat sig vara osäkra eller ineffektiva eller båda–ibland med förödande konsekvenser för folkhälsan”, säger FDA: s Peddicord.

det är oklart hur FDA: s fokus kommer att svänga med nästa Administration. President-elect Donald Trump har lovat att han under sina första 100-dagar skulle ”skära byråkratin vid FDA” och insiders har spekulerat i att en Trump-Administration skulle lossa byråns redan begränsade övervakning av off-label-användning.men även om lagarna förblir oförändrade, så länge som off-label–användningar är tillåtna enligt lag, förväntar sig läkare att fortsätta att driva gränserna för Botox applikationer-ibland i namn av medicinska framsteg och ibland med anmärkningsvärda resultat.Norman Rosenthal, Maryland-psykiateren som rekommenderade Botox för sin självmordspatient, säger att han har sett uppsidan på första hand. Patienten, övertygad av Rosenthal, fick verkligen Botox-skott på pannan och mellan ögonbrynen. Dagar senare fick Rosenthal ett mail från patienten. Det var ett tackbrev. Slutligen skrev patienten, han kände sig bättre.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.