Publicerad den Lämna en kommentar

graviditet komplicerad av moderns MODY 3 och faderlig MODY 2-Diabetes och efterföljande snabbt fallande insulinbehov

Abstrakt

bakgrund. ’Mognadsdiabetes hos unga’ (MODY) eller monogenisk diabetes står för cirka 1-2% av diabetes och diagnostiseras ofta som typ 1-eller typ 2-diabetes. Här rapporterar vi ett fall av en 19-årig gravid kvinna med en MODY 3-diabetes som förväntar sig ett barn till en far med MODY 2-diabetes. Möjliga arvsscenarier beskrivs och konsekvenserna av dessa scenarier på graviditeten och spädbarnet diskuteras. Dessutom komplicerades graviditeten av drastiskt fallande insulinbehov hos modern under trimestern samt för tidigt arbete och förlossning vid 33+4 veckors graviditet.

1. Inledning

monogena former av diabetes anses vara ansvariga för cirka 2% av alla diabetesfall som diagnostiserats före 45 års ålder . Cirka 80% av fallen är feldiagnostiserade som antingen typ 1 eller typ 2-diabetes, vilket återspeglar brist på läkarmedvetenhet och/eller tillgång till genetisk testning . Ledtrådar till diagnosen monogena former av diabetes inkluderar brist på typiska egenskaper hos typ 1-diabetes (inga autoantikroppar, lågt eller inget insulinbehov fem år efter diagnos, uthållighet av stimulerad C-peptid på 4200 pmol/L och frånvaro av diabetisk ketoacidos) eller typ 2-diabetes (brist på fetma, hypertoni och dyslipidemi), i närvaro av en stark familjehistoria . Det finns minst 13 subtyper av Mognadsdiabetes hos de unga (MODY) som hittills är kända. De kännetecknas vanligtvis av en tidig start, autosomalt dominerande arvssätt och en primär defekt i bukspottskörteln i bukspottskörteln , vars vanligaste beskrivs i Tabell 2. Att göra en specifik diagnos av MODY kan ha viktiga konsekvenser för patientbehandling, prognos och genetisk rådgivning. Det finns också konsekvenser för hantering av graviditet hos drabbade kvinnor. Beroende på MODY-subtypen kan olika komplikationer uppstå och olika terapier och övervakningsalternativ kan gälla .

Här presenterar vi den sällsynta och tidigare inte beskrivna omständigheten av en graviditet där båda orelaterade föräldrarna var och en påverkades av en annan autosomal dominerande form av MODY. Resultatet och potentiella kliniska konsekvenser för både graviditeten och barnet diskuteras.

2. Fallrapport

Fröken s, en 19-årig kvinna, presenterades för förlossningskliniken vid 19 veckors graviditet för ett första samråd på grund av en redan existerande hepatocytkärnfaktor (HNF-1 msk) mutation som orsakar MODY 3-diabetes. Patienten var välkänd för pediatrisk endokrinologi och diabetestjänster sedan 11 års ålder när hennes tillstånd först blev uppenbart genom återkommande mukosal candidiasis och mild postprandial hyperglykemi. På grund av en stark familjehistoria av diabetes (Figur 1) och negativ testning för typ i-diabetes misstänktes en hnf1a-genmutation och bekräftades därefter vid molekylärgenetisk testning. Intressant, förutom en känd patogen mutation, hade hon också en andra missense-variant i HNF1a av osäker klinisk betydelse (Tabell 1). Patienten behandlades initialt framgångsrikt med sulfonylurea (SU) gliclazide, som nyligen byttes till insulin på grund av ökande hyperglykemi.

faderlig mutation en kopia av varianten c.698G>a (p.cys233tyr) i exon 7 av GCK-genen (refseq anslutningsnummer nm_000162)
maternal mutation frameshift mutation C.864delginscc, eller C.864G>C and c.872dupC, (p.Gly292ArgfsX25) in exon 4 of the HNF1α gene (Refseq accession number NM_000545)
Fetal mutation c. (p.1
Table 1

Gene and MODY subtype in the mother Gene Function + Phenotype Prognosis Associated pregnancy implication
HNF1-alpha gene
(MODY 3)
Regulates insulin gene transcription
Reduced insulin secretion/diabetes and marked sensitivity to sulfonylurea
progressiv
kan kräva insulin
kan utveckla sekundära komplikationer
inte associerad med ökad födelsevikt
glukokinas (GCK) gen
(MODY 2)
katalyserar omvandling av glukos till glukos-6-fosfat
reducerad glukosavkänning av betaceller – Mild diabetes
generellt icke eller långsamt progressiv
komplikationer sällsynta
opåverkad fosteröverskott fostertillväxt om ingen GCK—mutation
påverkad Foster—maternal hyperglykemi kommer att kännas som normalt och resultera i normal tillväxt
Hnf4-alfa gen
(MODY 1)
nukleär transkriptionsfaktor som reglerar lever-och pankreatisk betacellgenuttryck
minskad insulinsekretion/diabetes och markerad känslighet för sulfonylurea
progressiv
kan kräva insulin
kan utveckla sekundära komplikationer
associerad med ökad födelsevikt (50% av spädbarn), kan orsaka neonatal hyperinsulinemisk hypoglykemi
HNF1 – beta-gen
(mody 5)
reglerar hnf4-transkription av genen för occupy
insulinresistens + brett kliniskt spektrum
+/ – urogenitala/ pankreatiska anomalier
+/- Exokrin fel i bukspottkörteln
+/- utvecklingsfördröjning/inlärningssvårigheter
progressiv betacellssvikt med diabetesdebut runt puberteten
insulinresistens utan fetma
insulinberoende
hos drabbad mor-möjliga graviditetskomplikationer associerade med genitala och livmodermissbildningar, såsom återkommande missfall eller för tidigt arbete
för drabbat Foster—urogenitala missbildningar kan vara synliga vid prenatal ultraljud
tabell 2 anpassad från .
Table 2
MODY subtypes and pregnancy implications (4 most common subtypes in descending order of frequency).

Figure 1
Family tree paternal Glucokinase mutation .

fostrets far är en 21-årig man som också är välkänd för endokrinologi-och diabetesteam från 9 års ålder på grund av ihållande mild hyperglykemi och mycket signifikant familjehistoria av diabetes (Figur 2). Genetisk testning för en glukokinas (GCK) – mutation utfördes och bekräftade närvaron av MODY 2-diabetes (Tabell 1). Efter diagnos, som förväntat, förblev Fadern asymptomatisk och krävde ingen ytterligare behandling.

Figur 2
släktträd maternal HNF1-Macau mutation .

prenatalt, med tanke på det autosomala dominerande arvsmönstret för MODY, beräknades arvsmöjligheterna enligt följande: 25% chans att vara frisk utan någon form av MODY, 25% chans att bara ha MODY 2, 25% chans att ha enda MODY 3 och 25% chans att ha sammansatta heterozygota mutationer för både MODY 2 och MODY 3. Ur graviditetssynpunkt, en plan gjordes för tvåveckors tillväxtskanningar som börjar vid 24 veckors graviditet och att granska patienten varannan vecka i kombinerad obstetrisk och diabetesklinik. Graviditetsmålen är individualiserade på denna klinik, men i allmänhet syftar till fasteglukos <5mmol/L; 2 timmars postprandial <6,7 mmol/L. hon behandlades med insulin glargin (Lantus Securities) dagligen och insulin aspart (Novorapid Securities) med måltider, och insulinbehovet ökade försiktigt under graviditeten, från ungefär 0,75 enheter/kg/dag tidig graviditet till 0.83 enheter / kg dag vid 28 veckor.

trots denna relativt lilla ökning av doseringen sjönk hennes HbA1c från ett pregraviditetsvärde på 68 mmol/mol (8,4%) till 45 mmol/mol vid 18 veckor och 35 mmol/mol vid 28 veckor. Från 28 veckor reducerades doserna ytterligare tills hon presenterades för akutavdelningen vid 33+3 veckors graviditet för frekvent hypoglykemi. Hon togs in på förlossningsavdelningen och hennes insulin minskades gradvis från en ungefärlig total daglig insulindos 0.65 enheter / kg / dag till glargin 4 enheter och 1 enhet aspart per 18 g kolhydrater med måltider (total daglig dos cirka 0,28 enheter/kg/dag). Med tanke på den betydande nedgången i insulinbehovet väcktes oro för att detta kan bero på en sviktande fetoplacental enhet. Mot detta utvecklade patienten aldrig högt blodtryck, och laboratoriescreening för preeklampsi utfördes flera gånger och var alltid inom normala gränser.

fostertillväxt tills denna presentation hade uppmätts med två veckors ultraljud och var på centilen av Australasian Society of Ultrasound in Medicine (ASUM) tillväxtdiagram. Med tanke på den okända betydelsen av det fallande insulinbehovet påbörjades varannan vecka övervakning av fostrets välbefinnande via Dopplermätningar, vilket var tillfredsställande hela tiden. Patienten fick 2 doser intramuskulär betametason 11,4 mg intramuskulärt för lungmognad. Vid 34 + 3 veckors graviditet gick patienten i spontan förlossning och levererade en frisk flicka via tång, vikt 2,22 kg, APGARs 7, 9 och 10 (vid 1, 5 respektive 10 min). Histologisk undersökning av placentan utfördes inte. På grund av prematuritet togs barnet in på neonatal intensivvårdsavdelning och släpptes hem vid 36+1 veckors liv. Postnatal genetisk testning hos barnet visade en heterozygot mutation för moderns familjär sannolikt icke-patogen hnf1a genvariant (Tabell 1), som har rapporterats i litteraturen med två funktionella studier och visat sig vara av osäker klinisk betydelse . Det är viktigt att båda föräldra kända patogena mutationer var frånvarande.

3. Diskussion

detta fall presenterar den inte tidigare rapporterade chansen att ett barn ärver sammansatta heterozygota monogena diabetesmutationer från orelaterade föräldrar som påverkas av två olika former av MODY. Detta är informativt och illustrerar ett antal möjliga resultat. Med tanke på att båda föräldrarna är bärare av heterozygota mutationer var chansen att fostret ärver den maternella patogena hnf1a-mutationen 25%. I de flesta fall kan en mamma som drabbats av MODY 3 säkert behandlas med lågdos sulfonylurea under graviditeten enligt ovan; verkningsmekanismen har beskrivits någon annanstans . Tyvärr uppnådde patienten i vårt fall inte tillräcklig glykemisk kontroll med sulfonylurea. Det är fortfarande oklart varför så är fallet; en möjlighet kan vara påverkan av moderns mutation (Tabell 1), betraktad som icke-patologisk. I det fall där mor och foster påverkas av MODY 3 skulle det inte finnas några ytterligare konsekvenser för fostret under graviditeten än de som är associerade med diabetes i allmänhet. Till skillnad från HNF4A (MODY 1) är mutationer, hnf1a-mutationer inte associerade med en ökad födelsevikt .

chansen att fostret ärver den faderliga GCK-mutationen var lika 25%. Patienter med en defekt i en kopia av sin GCK-gen (MODY 2) har fastande hyperglykemi som kan förekomma från födseln och uppvisar mycket liten försämring med åldern . Diagnosen ställs ofta för övrigt, till exempel, under rutinmässig graviditetsdiabetes screening . I en graviditet där modern påverkas av MODY 2 kommer fostret inte att ärva GCK–mutationen i 50% av fallen och kommer att svara på maternell hyperglykemi genom överskott av insulinproduktion och därmed överdriven tillväxt (med cirka 550-700g) . Alternativt, om fostret ärver GCK-abnormiteten kommer det att känna moderns hyperglykemi som normalt, producera normala mängder insulin och ha normal tillväxt . Ett fall av en mamma med MODY 3 som bär ett foster med MODY 2 har inte beskrivits i litteraturen och följaktligen är konsekvenserna av detta okända. Men extrapolering från scenariot där mor och foster båda påverkas av MODY 2, skulle ett foster med MODY 2 till en mamma med MODY 3 kunna tolerera maternell hyperglykemi bättre än ett foster utan MODY.

chansen att fostret ärver en MODY 2-och MODY 3-föreningsmutation var lika 25%. Denna konstellation har inte tidigare beskrivits i litteraturen och följaktligen är konsekvenserna av det under graviditet och för fostret inte väl beskrivna, men skulle sannolikt resultera i klassisk MODY 3 så småningom med den ytterligare komplikationen av ett förändrat glukosbörvärde—detta skulle behöva beaktas vid inställning av realistiska glykemiska mål. Mer vanligt, eller sällan, inträffar den kliniskt allvarligare situationen att ärva homozygota mutationer från en konsanguineous union. Denna senare situation har tidigare rapporterats för en homozygot GCK-mutation som leder till permanent neonatal diabetes .

den okända etiologin och relevansen av det dramatiskt fallande insulinbehovet (FIR) hos vår patient från 0,83 – 0,28 enheter/kg/dag före 34 veckors graviditet orsakade stor oro bland teamet av obstetrikare och endokrinologer som tog hand om henne. Frågan om FIR representerar en markör för placentainsufficiens och därför bör leda till obstetrisk intervention såsom induktion av arbetskraft har upprepade gånger tagits upp i icke-MODY litteratur. En studie visade att FIR på 15% ökade risken för preeklampsi med mer än 6 gånger och barnen till drabbade kvinnor var mer benägna att levereras tidigt av akut kejsarsnitt och läggas in i NICU. Det fanns emellertid ingen skillnad i nivåerna av hormoner som medierar insulinresistens vilket överensstämmer med de flesta studier som hittills publicerats. Detta verkar inte stödja den historiska teorin om att Gran är ett tecken på placentainsufficiens. De flesta studier om ämnet hittade inte gran för att orsaka något negativt neonatalt resultat . Alla dessa studier var dock retrospektiva och förutom att de bestod av små patientantal. Baserat på ovanstående resultat är den nuvarande kliniska rekommendationen för alla kvinnor som manifesterar FIR 15% för ökad övervakning och utredning för negativa obstetriska resultat; dess närvaro indikerar dock inte nödvändigtvis brådskande, omedelbar leverans . Detta var den enda prospektiva multicenterstudien inklusive 158 kvinnor och därmed tillräckligt drivna. Ett fall av en stor minskning av insulinbehovet (över 50%) under de sista veckorna av två graviditeter hos en kvinna med typ 1 diabetes mellitus har rapporterats. Den första graviditeten var annars händelselös och levererades spontant vid 39 veckor; graviditeten komplicerades av preeklampsi som krävde induktion av arbetskraft vid 37 veckor . Ingen av ovanstående litteratur avser dock MODY-drabbade graviditeter. I det här fallet, som den första rapporten, är det fortfarande osäkert om det fallande insulinbehovet var en produkt av själva graviditeten och eventuell underliggande placenta dysfunktion, eller om det fanns en ytterligare HNF1-alfa-påverkan via placentahormoner/graviditet som direkt påverkar betacellfunktionen.

4. Slutsats

den optimala vården för gravida patienter med MODY-mutationer är tvärvetenskaplig och bör involvera förlossningsläkare, endokrinologer, genetiker och barnläkare. I en konstellation där båda föräldrarna påverkas av olika MODY-mutationer, med icke-invasiv prenatal testning som täcker fler och fler genetiska tillstånd, kommer det förhoppningsvis att vara möjligt att bestämma prenatalt om och i vilken utsträckning fostret påverkas av föräldrarnas mutation och därmed ge optimal rådgivning och graviditetsvård. Betydelsen av fallande insulinbehov under graviditeten är ett debatterat ämne i litteraturen och dess betydelse är inte helt klart hittills. På grund av den lilla förekomsten av MODY-mutationer i befolkningen är det inte klart om tillgängliga data för GDM och typ i-och II-diabetes lätt kan extrapoleras till MODY-patienter.

datatillgänglighet

Inga data användes för att stödja denna studie.

samtycke

familjen har lämnat skriftligt samtycke för publicering av denna fallrapport.

intressekonflikter

författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter angående publiceringen av detta dokument.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.